Питание и иммунитет роль питания в поддержании функциональной активности иммунной системы и развитии полноценного иммунного ответа

Е. А. Мартынова*, И. А. Морозов**
*Институт Питания РАМН, **Центральный НИИ гастроэнтерологии, Москва
Принятые в тексте сокращения: [Ca2+]i - внутриклеточный кальций; CD - кластеры дифференцировки; CD2, CD3, CD4, CD8, CD28, CD44, CD45 - рецепторы Т лимфоцитов; CD95/Fas/Apo-1 - рецептор сигнального пути апоптоза; Сer - церамид; ERK - киназный каскад передачи экстраклеточных сигналов к ядру клетки; Fas-L - лиганд Fas-рецептора; IFN-* - гамма-интерферон; IL - интерлейкины; MAPK - митогенактивированные протеинкиназы; MHC - главный комплекс гистосовместимости; NF-*B - ядерный фактор транскрипции; NK - натуральные киллеры; РНА – фитогемагглютинин; PLA2 - фосфолипаза A2; PTK - протеинтирозинкиназы; R - рецептор; SAPK - стресс-активированные протеинкиназы; SMase - сфингомиелиназа; TCR - антиген-специфический рецептор Т лимфоцитов; Th1 – Т-хелперы первого порядка; Th2 – T-хелперы второго порядка; TNF-* - фактор некроза опухолей альфа; ЛПНП – липопротеиды низкой плотности, ЛПС – липополисахарид..

Полноценное питание подразумевает поступление в организм оптимального количества белков, жиров, угле-водов, пищевых волокон, минеральных солей и витаминов. Пищевые вещества проходят в организме человека слож-ный путь, включающий всасывание в желудочно-кишечном тракте, транспорт продуктов гидролиза и ресинтеза в со-ставе липопротеидов или других липид - белковых комплексов в ткани, утилизация их клетками, а также эндогенный синтез белков, жиров и углеводов в печени и синтез веществ de novo в клетке.
Основная роль питания состоит в трофическом, пластическом и энергетическом поддержании функциональной активности организма и, в том числе, иммунной системы. Компоненты пищи могут обладать модифицирующими свой-ствами в отношении клеточного и гуморального, а также неспецифического и нативного (природного) иммунитета. Они могут рассматриваться в качестве антигенов, митогенов или пищевых аллергенов, способных влиять как на сис-темный, так и локальный иммунный ответ.
Иммунная система призвана сохранять биологическую индивидуальность организма, распознавая и уничтожая чужеродные антигены вирусной, бактериальной и химической природы, а также удаляя из организма трансформиро-ванные собственные клетки (Рис.1). При этом развивается клеточный или гуморальный иммунный ответ по так назы-ваемому Т- (тимус-) зависимому или Т-независимому типу, что приводит к синтезу антиген-специфических иммуног-лобулинов (Ig) (антител) класса A, G, M, или E, поликлональной активации В-клеток и синтезу неспецифических анти-ген-зависимых IgG и IgM, или гиперчувствительности замедленного типа, антителозависимой клеточной цитотоксич-ности, иммунологической толерантности.
Иммунный ответ на конкретный антиген определяется совокупностью генетических и фенотипических осо-бенностей, факторов окружающей среды (стресс, повышение температуры, ультрафиолет, радиация) и воздействием пищевых веществ. Все эти факторы потенциально могут обладать иммунномодулирующими свойствами, не изменяя при этом специфичности самого иммунного ответа, т. е. типа иммунного ответа, класс антител и их аффинности и авидности.
От 30 до 40% периферических Т- и В-лимфоцитов обновляются каждые три дня, а подавляющее большинство В-лимфоцитов – в течение 10 дней, существует также долгоживущий пул клеток памяти [Feitas & Rocha, 93]. Одно-кратное воздействие пищевых факторов приводит к нестойкому изменению иммунного ответа организма в течение периода времени, сопоставимого со временем существования короткоживущего пула лимфоцитов. Появление новой генерации лимфоцитов способно восстановить физиологическое течение иммунных реакций. Длительные воздействия иммунномодуляторов вызывают более существенные изменения в иммунной системе. Если вещества, попадающие с пищей, обладают мутагенными или генотоксическими свойствами, то вызванные ими хромосомные нарушения сохра-няются в клетках памяти, что может быть причиной нарушений вторичного иммунного ответа.
На Рис. 2 показана весьма упрощенная схема межклеточных взаимодействий при развитии первичного иммун-ного ответа. Т-лимфоциты дифференцируются в Т-хелперы первого порядка (Th1) или Т-хелперы второго порядка (Th2), различающиеся синтезом цитокинов. Тh1 синтезируют интерлейкин-2 (IL-2), IL-12, фактор некроза опухолей (TNF-*), гамма-интерферрон (INF-*) и другие цитокины. IL-2 необходим для пролиферации Т-хелперов, цитотоксиче-ских лимфоцитов, В-лимфоцитов, а также в межклеточном взаимодействии. IL-12 представляет собой универсальный «гормон» иммунной системы. Тh2 синтезируют интерлейкины IL-3, 4, 5, 6, 10, которые проводят дополнительные сиг-налы активации для В-лимфоцитов. В ответ на антиген В-лимфоцит пролиферирует с образованием клона плазматиче-ских клеток, продуцирующих антитела. Первичный иммунный ответ заканчивается формированием клеток памяти. При повторном контакте с антигеном они обеспечивают более быстрый и выраженный вторичный иммунный ответ.
Модулирующее действие пищевых веществ реализуется на субклеточном, клеточном и межклеточном уровнях взаимодействия. Влияние питания на клетки состоит в изменении свойств плазматической мембраны и активации мем-бранных ферментов, регуляции экспрессии рецепторов и их аффинности, активации рецептор-зависимых сигнальных путей или инициации дополнительных сигналов в клетке, модуляции факторов транскрипции, активации протоонкоге-нов и вхождение в клеточный цикл, изменении экспрессии генов цитокинов и иммуноглобулинов и регуляции апопто-за. Именно на уровне рецепторов и их сигнальных путей реализуется влияние пищевых веществ на клетки иммунной системы, что в дальнейшем проявляется уже на уровне межклеточных взаимодействий и в целом на развитии иммунно-го ответа.
Снижение энергетической ценности рациона или содержания основных нутриентов может привести к обедне-нию массы лимфоидных органов и функциональным нарушениям в иммунной системе. Это проявляется снижением хелперной активности лимфоцитов за счет снижения продукции цитокинов, нарушением межклеточных контактов при снижении экспрессии поверхностных антигенов, а также нарушением прохождения клеточного цикла и, как, следствие, снижение пролиферативной способности клетки.

Белки как регуляторы иммунитета
Белки играют ключевую роль в функциональной активности иммунной системы, так как все регуляторные цитокины, рецепторы и ферменты представляют собой белковые молекулы. При нормальном физиологическом состоянии белки пищи стимулируют синтез поликлональных IgA и IgM в Пейеровых бляшках [Shimoda et al., 99]. Расщепление белка до пептидов, способных всасываться без изменения функциональной структуры, оказывает выраженное стимулирующее влияние на иммунную систему. Источниками таких пептидов служат ферментативные белковые гидролизаты, кисло-молочные и ферментированные соевые продукты. Наиболее иммунногенными являются пептиды, состоящие из 8 – 10 аминокислот, что является оптимальным для закрепление между цепей молекулы МНС II класса для дальнейшей пре-зентации антигена Т-лимфоцитам.
Потребление продуктов растительного происхождения в сыром или частично обработанном виде приводит к поступлению в организм белков, резистентных к действию пепсина, таких как лектины или липид-переносящий проте-ин. Они стимулируют повышенное всасывание пищевых аллергенов, синтез антител класса IgE, перекрестно реаги-рующих с другими пищевыми аллергенами, а также стимулируют высвобождение медиаторов из тучных клеток [Asero et al., 2001].
Значительное воздействие на иммунный статус оказывает снижение белка в рационе ниже определенной кри-тической границы, различной для каждого вида животных, а также людей. Белковая недостаточность наблюдается в клинике при терминальных онкологических состояниях, вторичном иммуннодефиците, нарушениях всасывания. В экс-перименте на животных при уровне белка в рационе ниже 4% снижается синтез IL-2, ослабляются кооперативные взаимодействия между лимфоцитами, замедляется пролиферация клеток, уменьшается число антитело-образующих клеток и цитотоксических лимфоцитов. Однако все перечисленные нарушения не приводят к отмене самого иммунного ответа или развитию иммунологической толерантности.
Голодание в течение недели обусловливает снижение абсолютного числа лейкоцитов и лимфоцитов, а также Т-хелперов и индекса отношения Т-хелперов к цитотоксическим Т-лимфоцитам, относительное содержание которых по-вышается. В основе иммунносупрессивного действия голодания лежит ослабление генерации супероксидного аниона нейтрофилами в ответ на внешнее воздействие, снижение числа и плотности рецепторов молекул адгезии на нейтрофи-лах и лимфоцитах, подавление продукции хемокинов, ослабление фагоцитоза. В реабилитационный период после го-лодания иммунологические показатели и неспецифическая резистентность к инфекции восстанавливаются крайне мед-ленно [Ikeda et al., 2001].
Резкое ограничение уровня белка в рационе повышает чувствительность к инфекции. Ингибируется синтез ци-токинов Th2 клетками, синтез антител и антиген-зависимых неспецифических Ig, что обусловливает супрессию общего и локального иммунного ответа на бактериальные антигены. При снижении уровня белка в рационе мышей до 3%, ин-фицирование организма нематодами сопровождается низким ответом эозинофилов, снижением пролиферации лимфо-цитов слизистой желудка в ответ на антигены, снижением синтеза IL-4 и IFN-* [Ing et al., 2000].
По нашим данным, снижение белка в рационе крыс до 9% в течение месяца достоверно уменьшает общее чис-ло Т-лимфоцитов и процент Т-хелперов, а также число антителообразующих клеток. Однако по литературным данным, низкобелковая диета, применяемая в течение длительного времени, оказывает стимулирующее влияние на активность гипоталамуса у старых крыс, что сопровождается усилением иммунитета [Poddar et al., 2000].
Суммируя влияние белков на иммунный ответ, следует выделить основные положения: 1) белковая недоста-точность затрагивает все звенья иммунного ответа, 2) даже при низких количествах белка иммунный ответ может быть ослаблен, но без потери его специфичности, 3) кратковременный белковый дефицит является стрессом для организма и приводит к повышению синтеза адаптогенных гормонов, 4) белковая недостаточность, как правило, сопровождается дефицитом витаминов и микроэлементов, что усиливает негативное влияние комбинированного алиментарного дефи-цита на иммунный ответ. 

Вляние аминокислот на имунный ответ. 
Аминокислотные смеси и избыток некоторых аминокислот положительно влияют на отдельные звенья иммунного от-вета, что представляется особенно важным в практике парентерального питания у истощенных онкологических боль-ных, в пред- и послеоперационном периоде и при иммунодефицитных состояниях.
В активированных Т-лимфоцитах повышается активный транспорт лизина и аргинина. Эти аминокислоты вво-дят парентерально ослабленным больным для восстановления иммунного статуса и ускорения заживления ран. Арги-нин стимулирует антиген-специфический иммунный ответ в слизистых, повышает синтез цитокинов и митоген-индуцированную пролиферацию лимфоцитов в Пейеровых бляшках.
Уровень цистеина (и его метаболита глютатиона) резко снижен при инфекционных заболеваниях, в том числе при СПИДе, когда теряется до 4 граммов цистеина в день. Добавление таким больным N-ацетил-цистеина восстанавли-вает уровень цистеина и глютамина и повышает иммунный ответ на бактериальные антигены и активность натураль-ных киллеров [Droge & Breitkreutz, 2000]. Повышение уровня глютатиона усиливает синтез ДНК. Гомоцистеин моду-лирует фактор транскрипции АР-1 и экспрессию протоонкогенов c-fos, c-myc, c-jun, ускоряет пролиферацию гладко-мышечных клеток сосудов, при этом ингибирует рост эндотелия и фибробластов 3Т3 [Suzuki et al., 2000].
Глютамин необходим для поддержания функциональной активности нервной системы, роста клеток и повы-шения сопротивляемости организма к стрессу. Глютамин потенцирует митоген-зависимую пролиферацию лимфоцитов, повышает синтез IL-2, IFN-* и иммунный ответ на Т-зависимые антигены, а также усиливает противовирусный и про-тивоопухолевый иммунитет [Kew et al., 99].
Валин, лейцин и изолейцин стимулируют синтез IFN-* и TNF-*. Дефицит незаменимой аминокислоты трип-тофана приводит к нарушениям процессов активации и пролиферации лимфоцитов, снижает активность NK клеток и цитотоксических Т-лимфоцитов, а также синтез антител плазматическими клетками. Метионин и цистеин повышают продукцию TNF-*, белков системы комплемента, церулоплазмина и гаптоглобина.
Глицин обладает протективным эффектом в отношении аллотрансплантата аорты, препятствуя инфильтрации лейкоцитов и макрофагов в адвентиций, ингибирует пролиферацию и миграцию гладкомышечных клеток [Yin et al., 2000]. Глицин ингибирует синтез TNF-* в ЛПС-стимулированных клетках Купфера в печени, а также уровень TNF-* в печени крыс, получивших большую дозу алкоголя, что защищает клетки от кислород-индуцированного апоптоза и нек-роза [Kew et al., 99]. Алкоголь повреждает клетки иммунной системы за счет повышенного образования свободных радикалов. Интересно, что красное вино, которое содержит антиоксиданты, оказывает протективное действие, повы-шая уровень цитохрома Р450-2Е1 и глютатион-S-трансферазы в иммунокомпетентных клетках.

Нуклотиды пищи.
Нуклеотиды пищевого происхождения быстро метаболизируются и выводятся, часть из них встраивается в ткани рас-тущего организма, а также поступает в клетки при выходе из голодания. Пуриновые нуклеотиды требуются для проли-ферации клеток, когда резко возрастает синтез ДНК. При быстром росте организма или некоторых заболеваниях, пи-щевые нуклеотиды оптимизируют функциональную активность клеток иммунной системы и желудочно-кишечного тракта. В эксперименте на мышах показано, что включение нуклеотидов в рацион улучшает развитие органов пищева-рения и ускоряет заживление ран при повреждениях кишки, улучшаются показатели клеточного и гуморального им-мунного ответа, а также выживаемость организма при инфекции. При грудном вскармливании ребенок получает нук-леотиды в виде нуклеиновых кислот, нуклеозидов, нуклеотидов и их метаболитов, причем намного больше, чем при кормлении коровьим молоком. Добавление нуклеотидов в детские продукты повышает резистентность детей к вирус-ной и бактериальной инфекции.

Лептин.
Лептин был открыт Friedman и соавторами в 1994 году как регулятор аппетита. Особый интерес он представляет сточ-ки зрения взаимодействий в нейро-иммунно-эндокринной сети. Лептин продуцируется адипоцитами и секретируется в кровоток, откуда попадает в головной мозг. На нейронах гипоталамуса имеются рецепторы к лептину, связывание ко-торых регулирует пищевое поведение человека. Лептин ингибирует поступление пищи в организм, в частности, путем изменения секреции в гипоталамусе нейропептида V (стимулятора потребления пищи), а также глюкокортикоид-высвобождающего гормона (ингибитора аппетита). Кетогенная диета у больных ревматоидным артриром в течение 7 дней обусловливает снижение уровня лептина в сыворотке крови, повышение уровня кортизола и снижение веса. Не-давно был открыт псевдорабический вирус, изменяющий экспрессию рецепторов лептина и, таким образом, регули-рующий аппетит. Рецепторы лептина экспрессируются также на гемопоэтических стволовых клетках и участвуют в нормальном кроветворении, а также присутствуют в большом количестве на лейкозных клетках, особенно в период бластного криза, что стимулирует пролиферацию и защищает опухолевые клетки от апоптоза[Hino et al., 2000].

Микроэлементы и иммунный статус.
Впервые документальное подтверждение необходимости цинка в питании людей было сделано Prasad в 60-е годы два-дцатого века. Тогда же показана непосредственная связь между дефицитом цинка и белка, что обнаруживается при анемиях, заболеваниях почек, болезни Крона, при СПИДе и вторичных иммуннодефицитных состояниях, в том числе общем вариабельном иммунодефиците у пожилых людей. Дефицит цинка обусловливает нарушение гормональной ре-гуляции роста и полового созревания у людей и животных, что приводит к остановке роста и гипогонадизму, снижает психомоторное развитие, повышает чувствительность к инфекции [Salgueiro et al., 2000]. При энтеровирусной инфек-ции дефицит цинка приводит к снижению абсорбции электролитов, активации гаунилат- и аденилат-циклаз, стимуля-ции секреции хлора и диарее.
Цинк катализирует ряд ферментов лимфоцитов, в том числе свободно-радикального окисления, а также синтез протеазы, участвующей в пролиферации вируса первичного иммунодефицита человека. Цинк входит в состав «zink-finger protein» и металлотионина.
Характерными признаками дефицита цинка являются атрофия тимуса и потеря предшественников Т- и В- лимфоцитов в костном мозге за счет индукции глюкокортикоид-зависимого апоптоза с последующей лимфопенией и иммунодефицитом. Недостаток цинка способствует накоплению Th2 клеток, угнетает активность NK клеток и лимфо-кин-активированных киллеров и митоген-зависимую пролиферацию лимфоцитов. Подобный статус способствует раз-витию аутоиммунной патологии. Добавление цинка в рацион отменяет вышеуказанные нарушения и повышает сопро-тивляемость к инфекции.
Ионы железа регулируют уровень трансферрина и других транспортных белков, ответ на эритропоэтин, необ-ходимый для стимуляции эритроидных предшественников, участвуют в системе свободно-радикального окисления в лимфоцитах и нейтрофилах, регулируют уровень миелопероксидазы и генерацию супероксидного аниона. Дефицит железа понижает напряженность природного иммунитета при бактериальной и вирусной инфекции. Недостаток железа, как и дефицит цинка, замедляет психомоторное развитие.
Марганец является составной частью многих ферментов, в том числе марганец-зависимой супероксиддесмута-зы, участвующих в перекисном окислении липидов в клетках иммунной системы, а также в других процессах свобод-но-радикального окисления.
Увеличение фосфора в рацион мышей с 0,16 до 0, 40% (при соотношении Са2+/Р3+ = 2/1) снижало иммунный ответ на Т-зависимые антигены (овальбумин и эритроциты барана), но повышало пролиферацию лимфоцитов в ответ на митогены. Пищевой фосфор способствует усилению клеточного звена иммунитета и снижению гуморального им-мунного ответа.
Тяжелые металлы, такие как свинец, кобальт и кадмий, при низком уровне животного белка в рационе, снижа-ют общее число Т-лимфоцитов и процент Т-хелперов. При нормальном уровне животного белка они обладают мито-генной активностью, что приводит к повышению клеточной массы селезенки на единицу веса.
Влияние микроэлементов на иммунный ответ носит неоднозначный характер. Медь повышает активность ки-слород - зависимых процессов в макрофагах, в том числе клетках Купфера печени. Повышенная концентрация меди может привести к респираторному взрыву и повреждению гепатоцитов. Избыток цинка и железа оказывает супрессив-ное действие на клеточное звено иммунитета и снижает неспецифическую резистентность организма, в частности, ге-нерацию супероксида нейтрофилами; повышается риск развития иммунодефицитного состояния, развитии сердечно-сосудистых и онкологических заболеваний и смертность от инфекции в пожилом возрасте. Основной функциональной ролью микроэлементов в клетках иммунной системы является их участие в качестве ко-факторов или катализаторов ферментов свободно-радикального окисления. Судьба лимфоцитов при избытке или дефиците микроэлементов будет определяться напряженностью метаболических путей, фазой клеточного цикла и интенсивностью контаминации бакте-риальными или вирусными антигенами.

Витамины и иммунный статус.
Витамины и микроэлементы регулируют образование супероксидного аниона фагоцитами в ответ на инфекционные агенты, предотвращают оксидант-зависимое повреждение тканей и повышают активность натуральных киллеров.
Уровень витамина А снижен в пожилом возрасте при общем вариабельном иммунодефиците, что повышает чувствительность к бактериальной инфекции. При этом значительно повышается уровень перекисного окисления и падает уровень антиоксидантной защиты. Специфической ролью витаминов А и Е является антиоксидантное действие на клетки иммунной системы, что предохраняет лимфоциты от кислород-зависимых типов апоптоза. Одним из прояв-лений действия витамина А (и его метаболита ретиноидной кислоты) на природный иммунитет является активация ин-дуцибельной NO-синтазы в клетках, стимулированных ЛПС, за счет взаимодействия сигнальных путей рецепторов ви-тамина А с сигнальными путями ЛПС.
При активации Т-лимфоцитов повышается экспрессия ретиноидного рецептора ** на плазматической мем-бране, которая регулируется по аутокринному механизму. Сигнальные пути от рецептора ** взаимодействуют с двумя МАРК-киназными путями – ERK и JNK. Реализация действия ретиноидов строго зависит от доминантной активности одного из митоген-зависимых путей в клетке, проводящих к ингибиции или активации ретинол-зависимых факторов транскрипции и протоонкогенов, а также прохождение клеточного цикла [Ishag et al., 2000].
Дефицит витамина А подавляет гуморальный иммунный ответ на Т-зависимые антигены, снижает активность NK клеток и цитотоксических лимфоцитов, экспрессию рецепторов IL-2 и синтез IL-2 и IFN-*-регуляторного фактора-1, а также фактора транскрипции АР-1. При этом повышен синтез IL-10 и IL-12. Добавление витамина А в диету по-вышает CD40-зависимый синтез IgG1, уровень сывороточного IgA и РНА-стимулироованную пролиферация полимор-фоядерных клеток крови, синтез IL-2, IFN-* и фактора транскрипции Ар-1 [Erickson et al., 2000]. При иммунодефицит-ном состоянии витамин А повышает синтез муцина, кератинов, функциональную активность нейтрофилов, макрофагов и натуральных киллеров, возрастает синтез IL-10 и TNF-*, митоген-зависимая пролиферация Т- и В-лимфоцитов, уси-ливается клеточный иммунитет и восстанавливается гуморальный ответ на Т-зависимые антигены [Aukrus et al., 2000]. Повышается устойчивость ЛПНП к окислению. Одним из интересных свойств ретиноидов является избирательное по-вышение экспрессии лиганда к Fas рецептору на фибробластах кожи (одному из основных рецепторов апоптоза). Fas-R/Fas-L- зависимая иммуносупрессия участвует в поддержании выживания кожного трансплантата и в противовоспа-лительном действии ретиноидов при аллергических заболеваниях кожи.
Следует подчеркнуть строгую дозовую зависимость влияния витамина А на иммунную систему: избыток вита-мина А оказывает общее супрессивное влияние на иммунную систему.
Витамины А и Е регулируют экспрессию генов рецепторов плазматической мембраны и ядерных рецепторов, активацию лимфоцитов и прохождение клеточного цикла. Ретиноиды дозо-зависимо регулируют экспрессию генов каппа-опиоидных рецепторов и участвуют в нейро-иммунно-эндокринном взаимодействии.
Дефицит витамина Е снижает митоген-зависимую пролиферацию лимфоцитов и активность натуральных кил-леров. Избыток витамина Е восстанавливает клеточный иммунный ответ, повышает экспрессию рецептора IL-2 и син-тез IL-2, а также пролиферацию лимфоцитов. При этом подавляется кислород-зависимый тип апоптоза в клетках им-мунной системы.
В нейтрофилах сигнальные пути рецептора витамина Е взаимодействуют с сигнальными путями *2-интегринов, что обусловливает снижение адгезии нейтрофилов к эндотелию, снижение генерации супероксидного аниона и фагоцитоза и ослабление проявлений ранних стадий воспалительной реакции. Данные эффекты объясняют противовоспалительное действие витамина Е при лечении некоторых аутоиммунных заболеваний. Добавление витами-на Е в среду при культивировании В-лимфоцитов кишечника снижало антиген-зависимую секрецию IgE и несколько ослабляло секрецию IgA, не изменяя синтеза IgG, что указывает на механизм действия витамина Е при пищевой аллер-гии [Sugano et al., 2000].
Старение иммунной системы и связанная с ней дисфункция Т-лимфоцитов лежат в основе таких хронических заболеваний, как рак, аутоиммунная патология, артриты, повышение чувствительности к инфекции. При этом Т-лимфоциты слабо отвечают на митогены, снижается синтез цитокинов и изменяются сигнальные пути в клетках, сни-жается уровень антиоксидантов и усиливаются процессы перекисного окисления липидов в лимфоцитах. Добавление в диету витамина Е защищает субклеточные структуры от повреждения свободными радикалами. У старых мышей вита-мин Е значительно снижает титры вируса гриппа в легких.
В активированных моноцитах витамин Е ингибирует 5-липоксигеназный путь, что приводит к редукции обра-зования провоспалительных цитокинов и IL-1*, который является проатерогенным цитокином, обладает прокоаггу-лянтной активностью, стимулирует адгезию моноцитов к эндотелию и эстерификацию холестерина в макрофагах, а также стимулирует пролиферацию гладкомышечных клеток в ответ на ростовый фактор тромбоцитов.
При СПИДЕ имеется дефицит многих микроэлементов и витаминов, в том числе цинка, селена, *-каротина, витаминов А и группы В. Следует подчеркнуть особую роль последних при СПИДе, когда назначение витаминов груп-пы В является необходимой составной частью медикаментозного лечения [Patrick, 2000].
Недостаток фолиевой кислоты и витамина В12 усиливает клинические проявления нейро-дегенеративных за-болеваний. Механизмом действия является снижение метиллирования регуляторных белков в ЦНС, так как эти вита-мины участвуют в переносе метильных групп с S-аденозин-метионина на регуляторные белки.
Витамин С влияет преимущественно на неспецифическое звено иммунитета, повышая синтез макрофагальных белков, белков системы комплемента, усиливая, таким образом, неспецифическую резистентность организма и проти-вовирусный иммунитет.
Витамин Д3 является одним из самых активных в плане регуляции иммунной системы, влияя на процессы ак-тивации лимфоцитов и синтеза цитокинов.
Суммируя данные по влиянию витаминов на иммунный ответ, можно сделать вывод, что они оказывают воз-действие на неспецифические и специфические звенья иммунитета, в том числе на нативный иммунитет. Результат действия витаминов зависит от исходного иммунного статуса, активации клеток иммунной системы, фазы клеточного цикла, а также наличия бактериальной или вирусной инфекции.

Некоторые аспекты влияния углеводов на иммунный ответ.
Кроме моносахаридов, все остальные углеводы (производные моносахаридов, олигосахариды и полисахариды) пред-ставляют собой неисчерпаемый источник аллергенов, митогенов и иммуномодуляторов (Рис. 3).
Среди производных моносахаридов представляет интерес аскорбиновая кислота - витамин С, повышающая неспецифичекую резистентность организма и синтез цитокинов макрофагального происхождения.
Многие аминосахара являются компонентами клеток микроорганизмов. Глюкозамин является продуктом гид-ролиза хитина - основного компонента клеток морских животных, из которого получают некоторые иммунностимуля-торы, в том числе хитозан. Полисахариды могут быть линейными полимерами, что представляет интерес с точки зре-ния активации клеток, так как повторяющиеся сайты связывания повышают силу иммунного ответа. Источниками по-лисахаридов могут быть продукты моря, бактерии, компоненты их стенок и выделяемые токсины, а также лектины рас-тительного происхождения. Известным поликлональным активатором В клеток является липополисахарид.
Растворимые полисахариды типа капсульных полисахаридов бактерий являются, как правило, Т-независимыми антигенами. Они вызывают поликлональную активацию и синтезу антител и антиген-зависимых неспе-цифических иммуноглобулинов lyb5+ субпопуляцией В-лимфоцитов. У детей первых месяцев жизни, находящихся на искусственном вскармливании, под действием капсулярных антигенов бактерий кишечника начинает синтезироваться собственный секреторный IgA.
Общее ограничение потребления углеводов, например, в кетогенных диетах при ревматоидном артрите, через 7 дней снижает общее число лимфоцитов и уровень сывороточного IGF-1 (инсулин-подобного ростового фактора). Соотношение Т-хелперов и цитотоксических Т-лимфоцитов непосредственно от углеводов не зависит и изменяется только при снижении энергетической ценности рациона и уровня белка.

Липиды и иммунный ответ.
Липиды, как поступающие с пищей, так и синтезируемые эндогенно, исключительно важны для поддержания гомео-стаза всего организма и активности иммунной системы. Представители всех классов липидов обладают активным им-мунномодулирующим потенциалом; особенно это касается фосфолипидов, сфинголипидов и жирных кислот (Рис. 4).
Липиды определяют функциональное состояние плазматической мембраны клеток, подвижность и кэппинг ре-цепторов при связывании лигандов, а также играют роль посредников в передаче сигналов от рецепторов к ядру клет-ки. Распознавание G-протеин-сцепленных рецепторов на плазматической мембране клеток жирными кислотами, эйко-заноидами, сфинголипидами и т.д. запускается каскад вторичных мессенджеров. Гидролиз мембранных фосфолипидов приводит к активации как минимум двух сигнальных путей. С одной стороны это образование вторичного мессенджера фосфоинзитол-3-фосфата, а с другой - фосфатидной кислоты. Универсальным мессенджером для огромного числа сиг-нальных путей в клетке является протеинкиназа С - РКС. Это приводит к повышению уровня [Ca2+]i, активации МАРК киназ (ERK и JNK каскады митоген-активированных киназ), активации ядерных факторов транскрипции. Далее сигнал передается в ядро, где активируются протоонкогены c-fos, c-myc, c-jun, инициируется клеточный цикл и пролиферация клеток, активируются гены, продукты которых определяют дальнейшую активность клетки (Рис. 5). Экспрессия так называемых ранних генов является частью ответа лимфоцитов на митогенные или воспалительные стимулы.
Влияние липидов на экспрессию генов представляет собой адаптивный ответ на изменение в количестве и типе поглощаемого жира. Липиды влияют на экспрессию генов непосредственно или косвенно. Прямое действие обуслов-лено взаимодействием с факторами транскрипции. У млекопитающих к специфическим жирнокислотно-регулируемым факторам транскрипции относятся NF-*B, HNF4*, PPAR*, *, * и SREBP1с [Jump & Clarke, 99]. Опосредованный эф-фект связан с изменением генерации вторичных липидных мессенджеров, таких как диацилглицерол, церамид и т.д..
Эссенциальность омега-3 ПНЖК определяется их физиологической ролью: эйкозапентаеновая кислота необ-ходима для синтеза эйкозаноидов, докозогексаеновая кислота необходима для поддержания жизнедеятельности им-мунной системы, а также обнаруживается в большом количестве в структурных фосфолипидах мембран. Производные омега-6 ПНЖК, в частности арахидоновая кислота и ее метаболиты (простагландины, лейкотриены, тромбоксаны, про-стациклины), влияют на экспрессию ранних генов лимфоцитов, а также являются непосредственными эффекторами многих реакций в клетках иммунной системы.
Во всех клетках млекопитающих имеется система, контролирующая взаимодействие сигнальных путей росто-вых факторов и апоптоза. Вторичными мессенджерами этой системы служат церамид и сфингозин, которые относятся к сфинголипидам. Этот класс липидов в настоящее время изучается особенно активно. Гидролиз поступающих с пищей сфинголипидов происходит в тощей кишке, а синтез эндогенных осуществляется в печени, откуда, как и большинства других липидов, сфинголипиды транспортируются в составе ЛПНП, а также в комплексе с альбумином. В каждой клетке млекопитающих также происходит синтез сфинголипидов de novo, в результате формируется сложная сеть ме-таболических путей, регулирующих функциональную активность клетки.
Сфинголипиды являются неотъемлемой частью плазматической мембраны клетки. При активации сфингомие-линазы и распаде сфингомиелина образуется церамид, гидролизующийся до сфингозина. Далее эти молекулы могут быть фосфорилированы и дают начало собственным сигнальным путям, непосредственно участвующим в регуляции клеточного цикла и индукции апоптоза. Сфинголипиды модулируют экспрессию поверхностных антигенов лимфоци-тов, выступают в качестве конкурентного ингибитора иммунного ответа на Т-зависимый антиген, подавляют пролифе-рацию нормальных лимфоцитов в ответ на поликлональные активаторы. Нашими работами показано, что сфинголипи-ды индуцируют апоптоз в активированных цитотоксических лимфоцитах.
Фосфолипиды и полиненасыщенные жирные кислоты выступают в роли ростовых факторов и препятствуют реализации программы гибели клетки. Большинство простых сфинголипидов, таких как церамид или сфингозин, акти-вируют апоптоз, тогда как комплексные сфинголипиды, в которым относятся ганглиозиды, галактоцереброзиды и т.д. наоборот, способствуют проведению дополнительного сигнала при активации лимфоцитов и действуют синергично ростовым факторам.

Заключение.
Все основные компоненты пищи, а именно, белки, жиры, углеводы, микроэлементы, витамины, в той или иной степени проявляют иммуномодулирующую активностью, оказывая влияние на все звенья иммунного ответа, в том числе неспе-цифические защитные реакции и природный, или нативный, иммунитет. На каждое звено иммунного ответа одновре-менно воздействуют несколько пищевых факторов, что позволяет говорить не о влиянии отдельных компонентов, а о иммуномодулирующем действии питания. Конечный результат такого воздействия определяется: 1) иммунным стату-сом организма, 2) локальным иммунитетом желудочно-кишечного тракта, 3) наличием бактериальной или вирусной инфекции, 4) особенностью метаболических путей организма и уровнем обмена веществ, 5) генетическим контролем экспрессии генов и их взаимодействием со специфическими регуляторными пищевыми факторами.
Существует принципиальная возможность изменения силы иммунного ответа на определенный антиген, то есть уровня синтеза антител или образования клонов эффекторных клеток, а также усиление иммунных реакций при иммунодефицитных состояниях с помощью индивидуально подобранной диеты. При этом следует подчеркнуть, что специфичность самого иммунного ответа остается неизменной.

Литература

Asero, R., Mistrello, G, Roncarolo, D. et al. (2001) Lipid transfer protein: a pan-allergen in plant-derived foods that is highly resistant to pepsin digestion, Int. Arch. Allergy Immunol., 124(1-3): 67-69.
Aukrust, P., Muller. F., Ueland, T. et al. (2000) Decreased vitamin A levels in common variable immunodeficiency: vita-min A supplementation in vivo enhances immunoglobulin production and downregulates inflammatory responses, Eur. J. Clin. Invest., 30(3): 252-259.
Droge, W. & Breitkreutz, R. (2000) Glutathione and immune function, Proc. Nutr. Soc., 59(4): 595-600.
Erickson, K., Medina, E. & Hubbard, N. (2000) Micronutrients and innate immunity, J. Infect. Dis., 182(1Suppl): S5-S10.
Freitas, A. A., & Rocha, B. B. (1993) Lymphocyte lifespans: homeostasis, selection and competition, Immunol. Today, 14(1):25-29.
Hino, M., Nakao, Y., Yamane, T. et al. (2000) Leptin receptor and leukemia, Leuk. Lymphoma, 36(5-6): 457-461.
Ikeda, S., Saito, H., Fukatsu, K. et al. (2001) Dietary restriction impairs neutrophil exudation by reducing CD11b/CD18 expression and chemokine production, Arch. Surg., 136(3): 297-304.
Ing, R., Su, Z., Scott, M. & Koski, K. (2000) Suppressed T helper 2 immunity and prolonged survival of a nematode para-site in protein - malnourished mice, Proc. Nat. Acad. Sci. USA, 97(13): 7078-7083.
Ishaq, M., Fan, M. & Natarajan, V. (2000) Accumulation of RXR alpha during activation of cycling human T lymphocytes: modulation of RXRE transactivation function by mitogen-activated protein kinase pathways, J. Immunol., 165(8): 4217-4225.
Jump, D. & Clarke, S. (1999) Regulation of gene expression by dietary fat, Annu. Rev. Nutr., 19: 63-90.
Kew, S., Wells, S., Yagoob, P. et al. (1999) Dietary glutamine enhances murine T-lymphocyte responsiveness, J. Nutr., 129(8): 1524-1531.
1Patrick, L. (2000) Nutrients and HIV: part two – vitamins A and E, zinc, B-vitamins, and magnesium, Altern. Med. Rev., 5(1): 39-51.
Poddar, M., Bandyopadhyay, B. & Chakrabarti, L. (2000) Dietary protein age-induced change in hypothalamic GABA and immune response, Neuroscience, 97(2): 405-409.
Salgueiro, M., Zubillaga, M., Lysionek, A., et al., (2000) Zinc status and immune system relationship, Biol. Trace Elem. Res., 76(3): 193-205.
Shimoda, M., Inoue, Y., Azuma, N. & Kanno, C. (1999) Local antibody response in Peyer’s patches to the orally adminis-tered dietary protein antigen, Biosci. Biotechnol. Biochem., 63(12): 2123-2129.
Sugano, M., Koga, T. & Yamada, K. (2000) Lipids and immunology, Asia Pacific J. Clin. Nutr., 9(2): 146-152.
Suzuki, Y., Lorenzi, M., Shi, S. et al. (2000) Homocysteine exerts cell type-specific inhibition of AP-1 transcription factor, Free Radic. Biol. Med., 28(1): 39-45.
Yin, M., Rusyn, I., Schoonhoven, R., et al. (2000) Inhibition of chronic rejection of aortic allografts by dietary glycine, Transplantation, 69(5): 773-780.

Лекция на XVI школе-семинаре «Современные проблемы физиологии и патологии пищеварения, Пущино-на-Оке, 14-17 мая 2001 года, опубликовано в Приложении №14 к Российскому журналу гастроэнтерологии, гепатологии, коло-проктологии «Материалы XVI сессии Академической школы-семинара имени А.М. Уголева «Современные проблемы физиологии и патологии пищеварения», 2001, том XI, №4, стр. 28-38

Рис.1 Иммунная система как мишень комбинированного воздействия факторов внутренней и внешней среды.
В иммунной системе млекопитающих различают три основные группы органов: 1) центральные (костный мозг и ти-мус), 2) периферические (селезенка, лимфатические узлы и Пейеровы бляшки), 3) лимфоидная ткань, ассоциированная со слизистыми оболочками. Наиболее эволюционно ранней является лимфоидная ткань кишечника, предотвращаю-щая проникновение микроорганизмов и пищевых аллергенов в слизистую кишечника.

Рис. 2. Упрощенная схема межклеточных взаимодействий при развитии первичного иммунного ответа.
В ответ на антиген (Ag) наивные Т-лимфоциты (G0) дифференцируются в Т-хелперы первого порядка (Th1) или Т-хелперы второго порядка (Th2), синтезирующие, сотоветственно, интерлейкины IL-2, IL-12, фактор некроза опухо-лей (TNF-*), гамма-интерферрон (INF-*) или интерлейкины IL-3, 4, 5, 6, 10, которые проводят дополнительные сиг-налы активации для В-лимфоцитов. В ответ на антиген В-лимфоциты входят в клеточный цикл и образуют клон плазматических клеток, продуцирующих антитела (Ab). Модулирующее влияние пищевых веществ реализуется на уровне рецепторов плазматической мембраны и экстраклеточных сигнальных путей, изменение которых приводит к изменению межклеточных взаимодействий в иммунной системе.

Рис. 3. Углеводы как модуляторы иммунного ответа.
Производные моносахаридов, олигосахариды и полисахариды представляют собой неисчерпаемый источник митоге-нов, антигенов,  пищевых аллергенов и иммунномодуляторов.

Рис. 4. Липиды, обладающие наиболее выраженными иммунномодулирующими свойствами.
Липиды всех классов принимают участие в регуляции иммунного ответа. Наиболее изученными являются фосфоли-пиды, полиненасыщенные жирные кислоты и сфинголипиды, изменение содержания которых в диеты оказывает вы-раженное регуляторное влияние на активацию, дифференцировку и пролиферацию лимфоцитов и апоптоз.

Рис. 5. Активация сигнальных путей лимфоцитов под действием липидов пищевого происхождения.
Распознавание и связывание G-протеин-сцепленных рецепторов на плазматической мембране клеток различными ли-пидами в составе липопротеидов (ЛП) или комплексов с альбумином запускает каскад вторичных мессенджеров, пе-редающих сигналы через МАРК киназные пути на факторы транскрипции (NF-kB, AP-1) и далее в ядро. Это обуслов-ливает активацию специфических генов и синтез белков, необходимых для реализации функции клетки. Арахидоновая кислота (АА) является неотъемлемой частью пула фосфолипидов плазматической мембраны, участвующих в переда-че сигналов от рецепторов на мембране к ядру клетки. АА окисляется до эйкозаноидов: простагландинов (Pgs), лей-котриенов (LTs), тромбоксанов (TrB), являющихся медиаторами воспаления, а также регулирующих образование кислородных радикалов и митохондриальное окисление, уровень внутриклеточного кальция [Ca2+]i, метаболизм глюко-зы, аминокислот и т.д.