Нормальная микрофлора и ее роль в поддержании здоровья человека

Б.А.Шендеров
(Научно-инновационный центр ОАО “Русский йогурт”, Москва)
Шендеров
Борис Аркадьевич —
доктор медицинских наук, профессор, директор Научно-инновационного центра ОАО “Русский йогурт”
Анализ состояния здоровья населения убедительно свидетельствует о неуклонном росте в последние десятилетия числа лиц, страдающих различными болезнями или предрасположенных к ним, прежде всего к “болезням цивилизации“. К ним относят так называемые оппортунистические инфекции, поражающие в стационарах новорожденных и больных, болезни сердца и сосудов, рак, моче- и желчнокаменную болезни, аллергические заболевания, в частности бронхиальную астму, гепатиты различной этиологии, ожирение, подагру, остеохондроз, поражения суставов, остеопороз, диабет и т.д. По данным экспертов ВОЗ, заболеваемость многими из этих нозологических форм, ведущих к смерти, временной потере трудоспособности или инвалидизации в наиболее работоспособном возрасте, к сожалению, имеет неуклонную тенденцию к росту.

Сердечно-сосудистыми заболеваниями в настоящее время страдает до 40% взрослого населения земного шара, у более 80% они предопределяются функциональными расстройствами. Злокачественные новообразования и предраковые состояния отмечаются у 30% взрослого населения, болезни желудочно-кишечного тракта – у более 20% взрослых и детей. У 53% мужчин и 19% женщин, проживающих в индустриальных странах, выявлено повышенное содержание щавелевой кислоты в моче, при этом у 5-20% при достижении 70-летнего возраста, по крайней мере, однократно отмечается приступ мочекаменной болезни. У каждого 3–6-го жителя планеты имеются те или иные аллергические проявления.
На протяжении всего периода цивилизации предпринимались попытки ответить на вопрос: почему происходят и как начинаются болезни? Этот вопрос вопросов для медицины всех времен и народов сохраняет свою актуальность и в наши дни.

Во второй половине XIX и начале XX века, в “золотой период” микробиологии, благодаря научным достижениям Л. Пастера, Р. Коха, П. Эрлиха и других выдающихся ученых удалось установить, что многие болезни, склонные к распространению, обусловлены конкретными микроорганизмами – возбудителями инфекций. На основе этих достижений были разработаны разнообразные химиотерапевтические средства, иммунопрепараты и методы диагностики, позволившие эффективно осуществлять раннее выявление, профилактику и лечение таких инфекционных болезней, как натуральная оспа, чума, холера, дизентерия, туляремия, сифилис, гонорея, лепра, эпидемический цереброспинальный менингит, полиомиелит, брюшной и сыпной тифы, бруцеллез, туберкулез, столбняк, дифтерия, малярия и многие другие.

В 1907 г. И.И. Мечников высказал предположение, что причиной возникновения многих болезней является совокупное действие на клетки и ткани макроорганизма разнообразных токсинов и других метаболитов, продуцируемых микробами, во множестве обитающих на коже и слизистых оболочках человека и животных, прежде всего – в пищеварительном тракте. К сожалению, в последующие годы в силу ряда причин внимание исследователей и клиницистов к изучению этиопатогенетической роли микроорганизмов хозяина в развитии многих болезней стало снижаться, и в 30-60-е годы первопричину многих патологических процессов стали связывать с нарушениями функции центральной нервной системы. В 50-70-х годах канадский патолог Г. Селье сформулировал концепцию стресса, ввел понятие “болезнь адаптации”, считая, что основой многих болезней человека являются нарушения баланса электролитов и стероидных гормонов.

Благодаря достижениям в области генетики, молекулярной биологии и экспериментальной иммунологии в 60-80-е годы появилась возможность раскрыть наследственный и/или иммунный генез многих болезней человека и животных. Начались активные поиски дефектных генов в хромосомах, первичных и вторичных иммунодефицитов, причин их возникновения и патофизиологических изменений вследствие этих нарушений. С начала 80-х годов увеличение числа заболевших и спектра нозологических форм стали связывать с ухудшением состояния окружающей среды антропогенного генеза, высокой степенью урбанизации, гиподинамией, химизацией сельскохозяйственного и промышленного производства, широким внедрением в быт и здравоохранение новых химических соединений и т.д.
Перечисленные подходы к изучению причин возникновения так называемых соматических болезней в последние 50 - 75 лет объединяет то, что первичную или даже исключительную роль в их этиопатогенезе стали придавать изменениям функций и биохимических реакций эукариотических клеток органов и тканей организма хозяина. Это явилось определяющей теоретической основой для разработки подавляющего большинства современных лекарственных препаратов патогномоничного действия. Благодаря производству подобных фармацевтических средств, высокому уровню медицинского обслуживания и ранней диагностике высокоразвитым странам удается сдерживать дальнейший рост заболеваемости и смертности населения. Для этого в США ежегодно на здравоохранение выделяется 14 % валового внутреннего продукта (ВВП): 5 лет назад – 800 млрд долларов, а в настоящее время – свыше одного триллиона. В Англии только на государственное здравоохранение выделяется 5,9% ВВП, что в 2,5 раза больше, чем на оборону.

К сожалению, подобный подход к вопросу сохранения и поддержания здоровья нации пока экономически неприемлем для большинства стран мира, включая Россию. Кроме того, дальнейшее развитие фармацевтической промышленности на основе доминирующей в настоящее время концепции здоровья и причин заболеваемости само по себе способствует загрязнению окружающей среды, возникновению новых болезней и росту общей заболеваемости. Наконец, традиционные подходы в последние десятилетия к этиопатогенезу многих распространенных болезней человека больше не дают новых конструктивных идей, позволяющих разрабатывать высокоэффективные средства и методы профилактики и лечения атеросклероза, гипертонии, новообразований, аллергий, других патологических состояний и синдромов, число случаев которых медленно и неуклонно возрастает.

В результате исследований в области экспериментальной и клинической гнотобиологии, медицинской микробной экологии, нормальной и патологической физиологии и других смежных дисциплин в 80 - 90-е годы вновь резко возросло внимание ученых к идее И.И.Мечникова о ведущей роли микробов, обитающих в организме человека и животных, в поддержании здоровья и возникновении болезней.

Согласно современным представлениям основу нормальной микрофлоры человека составляют облигатные анаэробные бактерии, количество которых достигает 1013 – 1014 , что на 1–2 порядка превышает количество эукариотических клеток всех тканей и органов человека вместе взятых.
О чрезвычайной сложности населяющей человека и животных микрофлоры говорит хотя бы тот факт, что 1 г содержимого слепой кишки содержит более 2 биллионов микробных клеток – представителей 17 семейств, 45 родов и свыше 400 видов. Эти эволюционно сложившиеся сложные симбиотические сообщества микроорганизмов (микробиоценозы) специфичны для той иной иной области кожи и слизистых оболочек человека и животных. При этом в любом микробиоценозе всегда имеются постоянно обитающие виды бактерий (характеристические виды, автохтонная, индигенная микрофлора), а также транзиторные виды (добавочные, случайные виды, аллохтонная микрофлора).
Количество характеристических видов относительно невелико, но численно они всегда представлены наиболее обильно. Следует принять во внимание, что число культивируемых анаэробных бактерий, составляющих микрофлору человека, не превышает 7-50% от предполагаемого их истинного количества. Например, в толстой кишке число некультивируемых анаэробных бактерий составляет 1010 – 1011 клеток на 1 г ее содержимого. Заметим, что из-за отсутствия селективных методов выделения и культивирования практически не исследованы неспороносные анаэробы, присутствующие в полости пищеварительного тракта в количестве менее 108 клеток на 1 г его содержимого.

Представители нормальной микрофлоры присутствуют в организме человека и животных в виде фиксированных к определенным рецепторам микроколоний, заключенных в биопленку. Биопленка, покрывающая слизистые оболочки человека и животных, помимо экзополисахаридов микробного происхождения состоит из микроколоний морфологически идентичных клеток, а также муцина, продуцируемого бокаловидными клетками. Число рецепторов на эпителиальных клетках, к которым адгезируются бактерии, ограниченно.

В последние годы интенсивно исследуются механизмы, ответственные за специфическую адгезию. Установлено, что элементами, ответственными за нее, являются поверхностные структуры бактерий, содержащие лектины, которые комплементарны соответствующим рецепторам, расположенным на мембранах эпителиальных клеток. Лектины представляют собой широко распространенные соединения белковой или гликопротеиновой природы, проявляющие специфическую и обратимую углеводсвязывающую активность. Будучи медиаторами адгезии, лектины могут быть локализованы в мембранах бактерий, на их поверхности, а также на специфических фимбриях, которые, проходя сквозь толщу экзополисахаридно-муцинового матрикса, фиксируют бактерии к соответствующим рецепторам эпителиальных клеток. Последние представляют собой гликосфинголипиды. Бактерии могут адгезироваться и к рецепторам, локализованным в муциновом слое на других микроорганизмах (опосредованная адгезия). Своеобразие рецепторов детерминируется генетически у каждого индивидума, о чем свидетельствует наличие почти полностью идентичной анаэробной и аэробной микрофлоры у однояйцевых, но не у разнояйцевых близнецов человека. Будучи заключенной в высокогидратированный экзополисахаридномуциновый матрикс (биоленку), нормальная микрофлора, как перчатка, покрывает кожу и слизистые оболочки, и более резистентна к воздействию неблагоприятных факторов физической, химической и биологической природы или их комбинаций по сравнению со свободно плавающими бактериями.

Функционально биопленка напоминает роль плаценты. Если плацента регулирует взаимоотношения плода и организма матери, то биопленка выполняет схожую роль, регулируя взаимоотношения между макроорганизмом и окружающей средой. Кроме того, микроорганизмы, входящие в состав биопленки, осуществляют многочисленные метаболические реакции, вовлекаясь в процессы синтеза и деградации как соединений, образуемых в организме хозяина, так и чужеродных субстанций, участвуют в процессах распознавания, абсорбции и транслокации как полезных, так и потенциально вредных агентов. Научные достижения и клинические наблюдения в этом направлении убедительно свидетельствуют, что микробиоценозы хозяина действительно являются его интегральной частью, своеобразным экстракорпоральным органом, имеющим важное значение в физиологии человека и животных. Подобно тому, как эукариотические клетки органов и тканей высших организмов дифференцировались и выполняют определенные функции, так и симбиотические ассоциации анаэробных бактерий также специализировались, регулируя конкретные биохимические реакции и физиологические функции макроорганизма в естественных условиях его обитания.

Накопленные научные данные о значимости метаболической активности микробных популяций для гомеостаза позволил группе скандинавских исследователей предложить в 1985 г. два специальных термина, определяющих взаимоотношения хозяина и его микрофлоры: МAC – микроорганизм-ассоциированная характеристика и GAC – характеристика, не связанная с микроорганизмами. Термином МАС определяются те анатомические структуры, физиологические функции или биохимические реакции макроорганизма, которые связаны с жизнедеятельностью микрофлоры хозяина, GAC – те параметры, которые проявляются только в организме безмикробных животных. Не вызывает сомнения, что число обнаруживаемых MAC и GAC c каждым годом будет все более увеличиваться и может достигнуть сотен и даже тысяч.

Чтобы лучше ориентироваться во взаимоотношениях хозяина и его микрофлоры, нами предлагается помимо MAC и GAC ввести дополнительный термин MAIF – микроорганизм-ассоциированная интегральная функция, параметр, являющийся конечным этапом каскадных реакций взаимодействия хозяина и его микрофлоры. Согласно этому определению MAIF является финальным событием последовательных или одновременно протекающих простых ферментных реакций, связанных с активностью различных автохтонных микроорганизмов или их комплексов. Например, колонизационная резистентность, согласно нашему определению, является типичной MAIF. Она реализуется за счет таких MAC, как продукцирование конкретными микроорганизмами, присутствующими в соответствующем биотопе, разнообразных антибиотиков, органических кислот, блокаторов рецепторов и т.д.

Число уже известных MAIF достаточно велико. Так, установлено, что нормальная микрофлора участвует в регуляции газового состава кишечника и других полостей организма хозяина, обладает морфокинетическим действием, продуцирует энзимы, участвующие в метаболизме белков, углеводов, липидов и нуклеиновых кислот, биологически активные соединения (витамины, антибиотики, токсины, гормоны, медиаторы и т.д.). Она участвует также в водно-солевом обмене, обеспечении колонизационной резистентности, в рециркуляции желчных кислот, холестерина, половых, в частности стероидных, гормонов, других макромолекул, выполняет иммуногенную, мутагенную и антимутагенную функции, детоксицирует экзогенные и эндогенные субстраты, является хранилищем хромосомных и плазмидных генов, служит клеткам хозяина источником энергии.
Имеются указания, что адъювантно-активные соединения, имеющие в качестве действующего начала микробные мурамилдипептиды кишечного происхождения, проникая в кровь, стимулируют различные звенья тканевой и гуморальной иммунной системы. Важнейшая функция нормальной микрофлоры – участие в кооперации с организмом хозяина по обеспечению колонизационной резистентности, под которой подразумевается совокупность механизмов, придающих стабильность нормальной микрофлоре и предотвращающих заселение организма хозяина посторонними микробами. В случае снижения колонизационной резистентности увеличивается число и расширяется спектр потенциально патогенных микроорганизмов, их транслокация через стенку кишки или других полых органов, что может сопровождаться возникновением эндогенной инфекции или суперинфекции различной локализации. Так, на примере безмикробных и обычных животных продемонстрировано, что инфекционный процесс при сальмонеллезе реализуется у безмикробных животных при микробной нагрузке 10 – 100 микробных клеток. У обычных животных для клинического проявления сходной инфекции требуется инфицирующая доза, содержащая несколько десятков или даже сотен миллионов бактерий.

Нормальная микрофлора, прежде всего кишечника, оказывает выраженное детоксицирующее действие как в отношении соединений, попадающих извне, так и образующихся в организме хозяина. Процесс детоксикации с участием нормальной микрофлоры идет по нескольким направлением: биотрансформация с образованием нетоксичных конечных продуктов, микробная трансформация, сопровождающаяся образованием метаболитов, подвергающихся быстрой деструкции в печени, изменение полярности соединений таким образом, что изменяется скорость их экскреции в окружающую среду или транслокации в кровяное русло. Как “естественный биосорбент” нормальная микрофлора способна также аккумулировать значительное количество различных токсичных продуктов, включая металлы, фенолы, яды растительного, животного и микробного происхождения, другие ксенобиотики. Все процессы детоксикации с вовлечением нормальной микрофлоры идут преимущественно в условиях анаэробиоза за счет гидролитических и восстановительных реакций.
Следовательно, когда констатируется участие микрофлоры хозяина в регуляции газового состава, морфогенезе тканей, водно-солевом, энергетическом и другом обмене, обеспечении колонизационной резистентности, кишечно-печеночной рециркуляции органических и неорганических соединений, детоксикации эндо- и экзогенных субстанций и других анатомических и физиологических проявлениях, предполагается наличие в организме конкретных групп анаэробных и других бактерий, специфически регулирующих одну или несколько перечисленных функций.

К сожалению, хозяйственное освоение планеты сопровождается внедрением в жизнь всевозрастающего числа химических соединений с потенциальным токсическим влиянием на микробные сообщества. Уже известно более 2 млн химических соединений, из которых более 30 тыс. производится в больших количествах – органические и неорганические соединения, лекарственные препараты, пестициды, пищевые добавки и т.д. В России из-за 80-100% износа производственных фондов предприятий постоянно создаются условия возникновения различных техногенных катастроф, сопровождающихся попаданием вредных соединений в окружающую среду. В районах размещения 45 тыс. отечественных потенциально опасных объектов существуют зоны постоянного загрязнения. При этом 40,1 млн человек дышат атмосферным воздухом, содержащем ксенобиотики, концентрация которых превышает предельно допустимую концентрацию до 10 раз. У 80% российских хозяйственно-питьевых водопроводов отсутствуют системы водоподготовки и обеззараживания.

Крупные реки России и их притоки относятся к загрязенным и сильно загрязненным водоемам. Вода водопроводов 18 регионов и подземных горизонтов бактериально и химически загрязнена. Проникая в организм через кожу, дыхательный и пищеварительный тракты, многие физические, химические и биологические факторы обладают потенциальной способностью вызывать различные побочные реакции, в первую очередь – дисбаланс в естественных микробиоценозах человека. В тех случаях, когда воздействующие факторы, прямо или косвенно влияющие на формирование и функционирование биопленки, по своей интенсивности превышают компенсаторные возможности микробных экосистем хозяина, возникающие микроэкологические нарушения нередко служат пусковым механизмом развития, а в последующем – и поддержания различных патологических процессов и состояний. Дисбиотические проявления как следствие воздействия указанных факторов на микрофлору хозяина выражаются в изменении абсолютного числа анаэробных и других прокариотических клеток, состава их видов и штаммов, ареала обитания, нарушении дрейфа микробных генов между особями и микробными популяциями, спектра и количества образуемых метаболитов. Реакции эукариотических клеток органов и тканей хозяина на эти микроэкологические нарушения разнообразны по времени возникновения и степени выраженности и зависят от того, какая группа микроорганизмов в симбиотической системе анаэробные бактерии - эукариотические клетки подверглась изменениям, насколько глубоки отклонения от состояния равновесия и есть ли условия возвращения в исходное состояние.

Спектр клинических синдромов и патологических состояний, первые этапы патогенеза которых могут быть связаны с дисбиотическими нарушениями микрофлоры хозяина, в первую очередь в микрофлоре желудочно-кишечного тракта, в настоящее время достаточно широк и имеет тенденцию к увеличению (см. таблицу).
Формирование контингентов лиц с врожденной сниженной резистентностью к колонизации потенциально патогенными микроорганизмами также следует рассматривать как серьезное нежелательное последствие дисбаланса микроэкологии беременных женщин. Дисбаланс микроэкологии обусловливается действием различных факторов или их комбинаций. У новорожденных, а в последующем и у взрослых людей он сопровождается формированием микробных симбиотических ассоциаций с дефектными функциями.

Хотя точные механизмы участия представителей микрофлоры хозяина и их метаболитов в этиопатогенезе многих болезней и патологических синдромов до настоящего времени окончательно не установлены, микроэкологические подходы к раскрытию сути их развития явились отправной точкой конструирования принципиально новых лекарственных препаратов (про-, пре- и симбиотиков) и продуктов функционального питания для профилактики и лечения широко распространенных болезней человека. Благоприятный эффект этих средств проявляется в повышении устойчивости организма к воздействию потенциально вредных микроорганизмов и токсичных соединений, предотвращении их транслокации из пищеварительного, дыхательного и/или урогенитального трактов в лимфатические узлы, кровь, селезенку и печень, восстановлении структуры и функции биопленки. Термин “пробиотики” впервые ввели в научную литературу в 1965 г. Lilley и Stillwell для обозначения соединений микробного происхождения, которые, в отличие от антибиотиков, не убивали, а стимулировали рост микроорганизмов. Согласно современному определению, пробиотики – это живые, специально подобранные штаммы микроорганизмов или специфические субстанции микробного, растительного или животного происхождения. При естественном введении в организм они благоприятно влияют на его индигенную микрофлору, корригируя ее, в конечном итоге на физиологические функции и биохимические реакции хозяина.

Недавно предложено относить к пробиотикам только те пищевые добавки, которые связаны с живыми микроорганизмами. Другие пищевые добавки, селективно стимулирующие рост и размножение так называемых “дружественных человеку и животным бактерий”, принято обозначать пребиотиками, а комбинированные препараты (пробиотик + пребиотик) - симбиотиками. Используемый российскими специалистами термин эубиотики фактически является синонимом используемого в зарубежной литературе слова пробиотики.

Термин “функциональное питание” впервые внедрен в научную литературу японскими исследователями в 1989 г. Под ним подразумевают регулярное использование таких продуктов естественного происхождения, которые способны нормализовать и регулировать конкретные функции и биохимические реакции макроорганизма. Согласно современным данным, в категорию продуктов функционального питания следует относить прежде всего те, в состав которых входят живые бифидобактерии, другие молочнокислые бактерии, олигосахариды, а также бифидогенные факторы растительного, микробного, животного происхождения, пищевые волокна, эйкосапентаноиковая кислота и другие естественные антиоксиданты, комплексы перечисленных групп соединений и микроорганизмов.
Во многих развитых странах производство и массовое использование продуктов функционального питания для сохранения здоровья и увеличения продолжительности жизни стали государственной политикой в области здравоохранения и пищевой индустрии. Так, в Японии помимо перечисленных категорий функционального питания в состав конкретных продуктов данной группы “питательных лекарств” входят специально подобранные сахароалкоголи, пептиды и протеины (прежде всего соевого происхождения), гликозиды, растительные фенолы, изопреноиды, некоторые витамины, холины и минералы. Бифидогенные факторы на основе олигосахаридов (особенно фруктозоолигосахариды) используются в этой стране в качестве пищевой добавки в составе более 500 различных продуктов питания. Для изготовления продуктов функционального питания в качестве сырьевой основы применяют молоко, квас, растительные экстракты, чаи, прохладительные напитки и т.д.
Если вы ищите качественные пептиды для ускоренного роста мышц то перейдите по ссылке

Таким образом, симбиотики и продукты функционального питания по своему конечному эффекту на макроорганизм во многом сходны. На этом основании мы считаем, что положительный эффект большинства, если не всех, продуктов функционального питания реализуется благодаря коррекции и регуляции состава и функции микрофлоры пищеварительного тракта. В зависимости от типа микроорганизма или соединений, входящих в состав симбиотиков и продуктов функционального питания, способа их изготовления и схемы применения, общего состояния организма хозяина и его микрофлоры степень выраженности и ответ на введение этой новой группы лекарственных препаратов и продуктов питания, естественно, будут различны у отдельных индивидумов. Однако, без сомнения, что при правильном выборе этих средств и разумном их использовании всегда можно получить благоприятный ответ человека на их назначение. Рациональное комбинированное применение пробиотиков и продуктов функционального питания с традиционными лекарственными средствами, по нашему убеждению, в значительной степени и будут определять здоровье человека в начале XXI века.

Лекция на XIV школе-семинаре «Современные проблемы физиологии пищеварения, Пущино-на-Оке, 1997, опубликовано в Российском журнале гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии 1998, №1, стр. 61-66