Начало
С.А.Поленов
Ряд интересных исследований был выполнен с изучением роли NO в регуляции моторики пищевода, в том числе у человека. В частности было показано, что введение донора NO молсидамина уменьшает базальное давление в нижнем пищеводном сфинктере (Wills et al., 1994). И хотя эти данные получены на здоровых добровольцах, авторы считают перспективным применение этого препарата при нарушениях моторики пищевода. У больных с диффузным спазмом пищевода был продемонстрирован благоприятный эффект введения больших доз нитроглицерина (100-200 мкг/кг/час, в/в), что восстанавливало нормальные перистальтические сокращения пищевода , применение NO субстрата L- аргинина в этих случаях оказалось неэффективным (Konturek et al., 1995). Авторы подчеркивают перспективность применения нитроглицерина у таких больных, полагая, что заболевание связано с нарушением синтеза и (или) деградации эндогенной NO. Небезинтересно здесь будет отметить, что у крыс, в отличие от других видов, расслабление нижнего пищеводного сфинктера не опосредовано NO (International symposium …, 1995), однако, в слизистой пищевода и эндотелии подслизистых вен у крыс при экспериментальной портальной гипертензии наблюдается резкое увеличение как cNOS, так и iNOS и РНК (в 10 и 20 раз соответственно) (Tanoue et al., 1996). В отличие от крысы, у морской свинки в нижнем пищеводном сфинктере 53% местных (энтеральных) ингибиторных мотонейронов NOS-иммунореактивны, а нисходящие ингибиторные мотонейроны в 86% содержат NOS (Brookes et al., 1996), свидетельствуя о высокой NO-иннервации сфинктера. Табл.3 Вопрос о роли NO в механизмах релаксации желудка привлекает особый интерес по причине важности и давности этой нерешенной проблемы. Термин рецептивная релаксация, введенный в начале века, означает расслабление желудка в момент прохождения пищи по пищеводу; термин адаптивная релаксация, или аккомодация, подразумевает расслабление желудка в момент поступления в него пищи. Известно, что обе эти реакции являются рефлекторными и опосредуются блуждающими нервами, однако, не являются при этом ни холинергическими, ни адренергическими. Именно благодаря этим исследованиям термин “ не -холинергическая не - адренергическая иннервация” был введен в литературу. На протяжении 80 лет исследований этой проблемы было предложено много гипотез, объясняющих механизмы этих феноменов с большим или меньшим, но временным успехом, пока на наступила эра NO. В табл.3 представлены некоторые результаты исследований последних лет, из которых вытекает , например, что релаксация желудка на пентагастрин протекает без участия NO, а дуаденогастральный механизм релаксации связан с продукцией NO. Установлено также, что доноры NO расслабляют желудок, а ингибиторы NOS увеличивают его тонус. Это доказывает, во-первых, релаксирующее действие NO на гладкие мышцы желудка, а во-вторых, наличие некоторой базальной секреции NO, оказывающей непрерывное угнетающее влияние на тонус желудка. Далее в таблице приводится ряд работ, в которых показано, что расслабление желудка в ответ на стимуляцию регионарных нервов, включая симпатические и парасимпатические, предотвращается ингибиторами NOS, что и доказывает достаточно убедительно гипотезу об NO как медиаторе нейрогенного неадренергического нехолинергического расслабления желудка. Таких данных накопилось сейчас достаточно много, их хватило бы не на один десяток подобных таблиц. Обращает на себя внимание только тот факт, что в большинстве исследований с электрической стимуляцией нервов, как и в приведенных выше в табл.3, как правило, применялся атропин. В принципе таких исследований было проведено множество и ранее, новизна современных заключается только в выявлении роли NO c помощью ингтбиторов NOS или субстрата NO. Возникает вопрос, каким образом реализуется эта нейрогенная NO- опосредованная релаксация желудка в естественных условиях, т.е. без атропина, ибо аналога М-холиноблокатора в организме не синтезируется. Не останавливаясь на подробном анализе этого вопроса, отметим лишь, что до последнего времени в исследованиях со стимуляцией вегетативных нервов применялся в основном регулярный непрерывный тип активации с той или иной частотой (обычно от 1 до 10 гц), что не соответствует естественному паттерну нервной импульсной активности. Прямые электрофизиологические данные свидетельствуют, что импульсная активность в вегетативных нервах носит нерегулярный и чаще пачечный (или залповый) характер, с разным числом импульсов в пачке, с разным расстоянием между пачками (3 - 8 с) и с разной длительностью пачек ( 1 - 3 с), а внутрипачечная частота может достигать 35 и даже 45 гц. Когда мы в опытах на крысах сопоставили эффекты регулярной и пачечной стимуляции эфферентных волокон блуждающих нервов поддиафрагмально (Polenov et al., 1995), то оказалось, что стимуляция пачками импульсов с длительностью пачки 1 мс, межпачечного интервала 4 с при внутрипачечной частоте 20 или 40 имп/с вызывала закономерную релаксацию желудка у животных без атропинизации. Наоборот регулярная стимуляция с частотой 4 или 8имп/с, обеспечивающая то же самое общее число импульсов за одинаковый период стимуляции (т.е., 240 и 480 имп. за 1 мин. при сопоставимых частотах), вызывала закономерное увеличение тонуса желудка. После атропинизации характер реакций на регулярную стимуляцию изменился, при частоте 4 и 8 имп/с наблюдалась выраженная частото-зависимая релаксация желудка, которая, тем не менее, была существенно слабее, чем при сопоставимых частотах (20 и 40 гц) пачечного паттерна стимуляции. В другой серии опытов (неопубликованные данные) был применен ингибитор NOS L-NAME (40 мг/кг, в/в), после чего регулярная стимуляция с частотой 2, 4 и 8 имп/с вызывала зависимое от частоты увеличение тонуса желудка, несколько большее, чем до L-NAME. Стимуляция пачками импульсов с внутрипачечной частотой 10 и 20 имп/с (что соответствовало по общему числу доставляемых импульсов регулярной частоте 2 и 4 имп/с) уже не вызывала релаксации, а вызывала вдвое и втрое меньшее увеличение тонуса, а при пачечной стимуляции с частотой 40 имп/с (соответствует 8 гц непрерывной стимуляции) наблюдалось лишь очень слабое увеличение тонуса желудка. После атропинизации в этих же опытах в ответ на оба типа стимуляции возникала слабо выраженная релаксация. Из этих данных вытекает, что низкочастотная регулярная стимуляция блуждающих нервов значительно эффективнее активирует холинергическое звено регуляции чем высокочастотная пачечная стимуляция, и обладает способностью активировать нитрергическое звено, что может быть выявлено, как правило, только после атропинизации. Преобладание первого и объясняет обычно наблюдаемое увеличение тонуса желудка в ответ на стимуляцию блуждающих нервов в регулярном режиме у животных без аторопинизации. Наоборот, высокочастотная пачечная стимуляция слабо активирует холинергические механизмы, но высоко эффективна в отношении нитрергического звена регуляции, преобладание которого и определяет характер эффективного ответа - релаксация желудка - у живиотных без предварительной атропинизации. Главный вывод и заключается в том , что в естественных условиях механизм рецептивной и адаптивной релаксации может заключаться в высокочастотном пачечном потоке эфферентной импульсной активности в блуждающих нервах, обеспечивающем облегчение релизинга NO и торможение релизинга ацетилхолина. Переключение потока эфферентной импульсации на низкочастотный регулярный режим приведет к увеличению тонуса желудка (за счет холинергических механизмов), либо поддержанию необходимо нормального его тонического состояния. Эти данные позволяют сделать и теоретический вывод о том, что не только общее число нервных импульсов, но и пачечный паттерн их следования в вегетативных нервах имеет важное информационное значение как один из способов эффективного управления висцеральными функциями. Эти теоретические успехи обеспечили определенный прогресс в медицине, в частности, в понимании механизмов и применении новых подходов в терапии такой широко распространенной патологии с неизвестной до сих пор этиологией, как функциональная диспепсия. При этой патологии, как было известно ранее, наблюдается ослабление антральной моторики и задержка опорожнения желудка. Однако, функции дистальной и проксимальной частей желудка различаются значительно. Новые данные свидетельствуют, что нарушения именно резервуарной функции проксимальной части желудка превалируют при функциональной диспепсии (Berstad et. al., 1997). Поскольку при функциональной диспепсии и у больных с ваготомией наблюдается сходное ухудшение резервуарной функции желудка или адаптивной релаксации (или аккомодации), было высказано предположение, что нарушения аккомодации желудка у лиц с функциональной диспепсией связаны с дефектом вагусной регуляции. Недавние исследования и подтвердили ослабление вагусной активности при функциональной диспепсии, а также показали корелляцию между тонусом блуждающих нервов и адаптивной релаксацией желудка, в частности, у лиц с диабетом ( ссылки см. Berstad et. al., 1997). Поскольку основным вагусным ингибиторным медиатором, как теперь ясно, является NO, то естественно были предприняты попытки использовать доноры NO при функциональной диспепсии, которые оказались небезуспешными. В перекрестном исследовании, используя двойной слепой метод и плацебо, Gilja et. al., (1996) продемонстрировали сопутствующее улучшение как аккомодации проксимального желудка, так и эпигастральных болей, тошноты в ответ на мясной бульон у лиц с функциональной диспепсией после назначения нитроглицерина. Интересно, что у этих лиц нитроглицерин существенно не влиял на антральную моторику, что доказывает доминирующую роль дисмоторики проксимальной части желудка в инициации известных симптомов диспепсии. Таким образом, причинно-следственная связь между адаптивной релаксацией и возникновением болей при диспепсии представляется достаточно убедительно документированной (Notivol et. al. 1995, Gilja et. al., 1996; Berstad et. al., 1997). Табл. 4 Выше уже отмечалось, что подавляющая масса физиологических исследований, касающихся NO , в прошлом десятилетии была посвящена регуляции сосудистого тонуса, вопросам кровообращения. И сейчас этим вопросам уделяется большое внимание, однако, не так много специалистов занимается вопросами кровобращения в ЖКТ. В Табл.4 приведены некоторые данные о роли NO в регуляции желудочного кровотока. Обобщая их, можно сказать, что в сосудистом русле желудка, как практически и любого другого органа, имеется некоторый базальный уровень непрерывной секреции NO, который оказывает тоническое вазодилататорное действие. Это четко проявляется при применении ингибитора NOS L-NAME, вызывающего вазоконстрикцию. Опыты с холецистокинином и прямой электрической стимуляцией вагуса показали, что NO опосредует вагусную дилатацию сосудов желудка. При применении кальцитонин-ген родственного пептида (КГРП) и капсаицина (который имитирует релизинг пептидергических медиаторов первичных афферентов - КГРП и субстанции Р) оказалось, что их вазодилататорные эффекты также опосредованы действием NO. Показано также, что при внутрижелудочном введении соляной кислоты ( что усиливает диффузию ионов водорода через слизистую), синтез NO обеспечивает увеличение кровоснабжения слизистой оболочки. Этот же механизм, как полагают, обеспечивает защиту слизистой при усилении обратной диффузии ионов водорода в случае нарушения, например, слизистого барьера. Таким образом, NO является мощным вазодилататорным агентом, способным обеспечить значительное усиление кровоснабжения слизистой. Важная роль этой системы заключается и в том, что именно через NO, как вторичного посредника, обеспечиваются вазодилататорные эффекты блуждающих нервов и многих вазоактивных веществ. Табл. 5 В последние годы существенное внимание уделяется изучению роли NO в гастропротекции. Данных накоплено достаточно много, некоторые из них в виде выводов представлены в Табл.5. Показано, что именно NO опосредует гастропротекторные эффекты гастрина, морфина и нестероидных противовоспалительных препаратов. Очевидно, что одним из важных механизмов действия этих препаратов является улучшение кровоснабжения желудка через релизинг NO. Доноры NO ускоряют заживление ацетатных язв, а при этаноловых поражениях желудка NO опосредует гиперемию, что и облегчает поражение слизистой. В полном соответствии с этими данными Konturek et al. (1994) показали, что угнетение синтеза NO усиливает этаноловое повреждение желудка и ослабляет гастропротекторное действие простагландина Е2 и капсаицина. Вполне понятный эффект, если учесть, что улучшение кровоснабжения является одним из ключевых звеньев в гастропротекции, а NO,- как теперь понятно - ключевое звено в механизме вазодилатации, вызванной этанолом. Кроме того, NO опосредует вазодилатацию, вызываемую ПГЕ2, а также субстанцией Р и кальцитонин-ген родственным пептидом, которые освобождаются при действии капсаицина. Выключение такого важного “кровоснабженческого” звена, естественно, приводит к отягощению поражений слизистой, ослаблению гастропротекторного действия веществ, чей эффект в существенной мере определяется способностью увеличивать кровоток через релизинг NO. В некотором противоречии с этими данными Ferraz et al.,(1994) наблюдали у крыс отягощение этанолового поражения слизистой желудка при предварительном применении больших доз субстрата NO (L-аргинин, 500 мг/кг), что авторы назвали “парадоксальным эффектом”. Авторы считают, что это отягощение частично зависит от NO (поскольку оно ослаблялось применением L-NAME), а частично не зависит (поскольку оно не устранялось полностью L-NAME). Хотя сами исследователи ставят под сомнение роль изменений желудочного кровотока в наблюдавшемся феномене, все же следует иметь в виду, что этанол сам по себе вызывает вазодилатацию в слизистой через активацию синтеза NO и применение при этом субстрата NO, может не только не увеличить кровоснабжение желудка (есть предел вазодилатации), но наоборот, уменьшить за счет системной гипотензии. Кроме того известно угнетающее действие NO на циклооксигеназу, поэтому устранение простагландинового звена гастропротекции при применении NO может быть еще одним объяснением этих данных. Несмотря на способность NO угнетать циклооксигеназу, имеются достаточно убедительные доказательства взаимодействия простагландинов и NO в поддержании целостности слизистой желудка, изложенные в обзоре Wallace и Tigley (1995). В целом, уже сейчас представляется вполне доказанной важная роль эндогенно синтезируемой NO в гастропротекции при разных типах поражений слизистой и основным механизмом при этом является, очевидно, высокая способность NO усиливать кровоснабжение пораженных тканей. Целесообразность применения доноров NO в целях гастропротекции требует экспериментальной проверки. Теоретически это может оказаться полезным при недостаточном кровоснабжении слизистой желудка или гипофункции системы NOS поскольку известно, что NO в значительной степени обеспечивает поддержание адекватного нутритивного кровоснабжения тканей, расслабляя артериолы и противодействуя симпатическим адренергическим вазоконстрикторным влияниям (Mellander et. al., 1997), а также потенцируя вазодилататорное действие других вазоактивных веществ (Macedo, Lautt, 1997). Однако следует иметь в виду, что NO может вести себя как агрессивный фактор (при поражении слизистой желудка), усиливая, например, цитотоксичность пероксида водорода (Hata et al., 1996).. Чрезмерная экспрессия конститутивной NOS в эндотелии сосудов слизистой желудка и избыточная продукция NO, возникающие при экспериментальной портальной гипертензии, как это было показано на крысах (Ohta et. al., 1997), рассматривается как важный фактор ослабления резистентности слизистой желудка к повреждению. Избыточная продукция NO за счет эксперсии индуцируемой NOS считается одним из важных патогенетических факторов колита, хотя здесь же следует упомянуть и имеющиеся данные о важной протекторной роли индукции NOS при воспалительных поражениях кишечника (McCaffert et. al., 1997) . В заключение следует отметить, что изложенные выше материалы лишь фрагментарно отражают успехи, достигнутые в области исследования роли NO в регуляции функций ЖКТ. Тем не менее, и они, по видимому, достаточно убедительно демонстрируют решающую роль NO в медиации отдельных функций, как например, в нейрогенной релаксации желудка. В целом эта область исследований представляет собой новое перспективное и увлекательное направление, в котором можно ожидать немало новых успехов уже в ближайшем будущем, способных обеспечить определенный прогресс в практической медицине. Благодарность. Экспериментальная работа, выполненная в лаборатории автора и описанная в данной статье, осущесвлялась при финансовой поддержке МНФ и РФФИ ( гранты R4Q300 и 96-04-48626) Поленов Сергей Александрович: Тел.: (812) 70 72 738 (сл.) , (812) 351 73 27 (дом.) Fax: (812) 218 05 01 E-mail: polenov@sap.infran.ru СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 1. Марков Х.М. — Окись азота и окись углерода - новый класс сигнальных молекул. Успехи физиол. наук, 1996, 27(4), с.30-43. 2. Barbiers M., Timmermans J.P., Scheuermann D.W., Adriaensen D., Mayer B., De Groodt-Lasseel M.H. — Nitric oxide synthase -containing neurons in the pig large intestine: topography, morphology, and viscerofugal projections. Microsc Res Tech., 1994, 29(2), P. 72-78 3. Barnert J., Bayerl M., Wienbeck M. — Effect of nitric oxide (NO) on gastric empying and orocecal transit time. Neurogastroenerol. Mot., 1994, 6(2), P.168. 4. Beckman J., Tsai J.H. — Reactions and diffusion of nitric oxide and peroxynitrite. Biochemist, 1994, 16, P. 8-10. 5. Berstad A., Hauksen T., Gilja O.H., Hveem K., Underland K.A., Wilhelmsen I., Haug T.T. — Gastric accomodation in functional dyspepsia. Scand. J. Gastroenterol., 1997, 32(3), P. 193-197. 6. Berthoud H.R.—Anatomical Demonstration of Vagal Input to Nicodinamide Acetamide Dinucleotide Phosphate Diaphorase-Positive (Nitrergic) Neurons in Rat Fundic Stomach. J Comp Neurol, 1995, 358(3), P. 428-439. 7. Boeckxstaens E., Pelckmans A., Bogezs J., Bult H., De Man G, Oosterbosch L., Herman G., Van Maercke Y. M. — Release of nitric oxide upon stimulation of nonadrenergic noncholinergic nerves in the rat gastric fundus. J.Pharmacol. and Exp. Ther., 1991, 256(2), P. 441-447. 8. Briejer M.R., Veen G.J., Akkermans L.M., Lefebvre R.A., Schuurkes J.A. — Cisarpide and structural analogs selectively enhance 5-hydroxytryptamine (5-HT) - induced purinergic neurotransmission in the guinea pig proximal colon. J. Pharmacol. Exp. Ther., 1995, 274(2), P. 641-648. 9. Brookes S.J., Chen B.N., Hodgson W.M., Costa M. — Characterization of excitatory and inhibitory motor neurons to the guinea pig lower esophageal sphincter. Gastroenterology, 1996, 111(1), P. 108-117. 10. Chen R.Y., Guth P.H. — Interaction of endogenous nitric oxide and CGRP in sensory neuron-induced gastric vasodilation. Am.J. Physiol., 1995, 268(5 Pt 1), P. G791-6. 11. De Giorgio R., Messori E., Stanghellini V., Candura S.M., Barbara G., Corinaldesi R., Tonini M.. Nitric oxide mediates distension-evoked graded relaxation in human isolated gastric fundus strips. Neurogastroenterol. Mot., 1995, 7(4), P. 253 12. Elliott S.N., McKnight W., Cirino G., Wallace J.L. — A nitric oxide-releasing nonsteroidal anti-inflammatory drug accelerates gastric ulcer healing in rats. Gastroenterology, 1995, 109(2), P.524-30. 13. Esplugues J.V., Barrachina M.D., Calatayud S., Pique J.M., Whittle B.J. — Nitric oxide mediates the inhibition by interleukin-I beta of pentagastrin-stimulated rat gastric acid secretion. Br.J.Pharmacol., 1993, 108(1), 9-10. 14. Ferraz J.G., Tigley A., Wallace J.L. — Paradoxical effects of L-arginine on gastric mucosal integrity. Eur.J.Pharmacol., 1994, 260(1), P.107-111. 15. Fiorucci S, Distrutti E., Santucci L., Morelli A. — Leukotrienes stimulate pepsinogen secretion from guinea pig gastric chief cells by a nitric oxide-dependent pathway. Gastroenterology, 1995, 108(6), P. 1709-1719. 16. Fiorucci S., Lanfrancone L., Santucci L., Calabro A., Orsini B., Federici B., Morelli A — Epidermal growth factor modulates pepsinogen secretion in guinea pig gastric chief cells. Gastroenterology, 1996, 111(4), P 945-58. 17. Furchgott R.F., Zawadski J.V. — The obligatory role of endothelial cells in the relaxation of arterial smooth muscle by acetylcholine. Nature, 1980, 288, P. 373-376. 18. Furness J.B., Li. Z.S., Young H.M., Forstermann U. — Nitric oxide synthase in the enteric nervous system of the guinea pig:a quantitative description. Cell Tissue Rec., 1994, 277(1), P. 139-149. 19. Gilja O.H., Hausken T., Berstad A. — Effect of glyceryl trinitrate on gastric accomodation and symptoms in functional dyspepsia. Gastroenterology. 1996, 110: A669. 20. Griffith T.M. — Modulation of blood flow and tissue perfusion by endothelium-derived relaxing factor. Exper. Physiol., 1994, 79, P. 873-913. 21. Gyires K. — The role of endogenous nitric oxide in the gastroprotective action of morphine. Eur.J.Pharmacol., 1994, 255(1-3), P. 33-7. 22. Hata. Y., Ota S., Hiraishi H., Terano A., Ivey K.J. — Nitric oxide enhances cytotoxicity of cultured rabbit gastric mucosal cells induced by hydrogen peroxide. Biochim-Biophys-Acta, 1996, 1290(3), P. 257-260 23. Heinemann A., Jocic M., Peskar B.M., Holzer P. — CCK-evoked hyperemia in rat gastric mucosa involves neural mechanisms and nitric oxide. Am.J.Physiol., 1996 Feb, 270(2 Pt 1), G253-258. 24. Hillsey K., Grundy D. — Sensitivity of mesenteric afferent nerves to nitric oxide. Neurogastroenerol. Mot., 1994, 6(2), 138. 25. Holzer P., — Chemosensitive afferent nerves in the regulation of gastric blood flow and protection. Adv. Exp. Med. Biol., 1995, 371B, P. 891-5. 26. Holzer P., Wachter C., Jocic M., Heinemann A. — Vasular bed-dependent roles of the peptide CGRP and nitric oxide in acid-evoked hyperaemia of the rat stomach. J.Physiol (Lond). 1994, 480 (Pt 3), P. 575-585. 27. International symposium on GI motility, 5-9 Nov, 1995, Rome — Neurogastroenterol. Mot., 1995, v.7, N4. 28. Keef K.D., Shuttleworth C.W., Xue C., Bayguinov O., Publicover N.G., Sanders K.M. — Relationship between nitric oxide and vasoactive intestinal polypeptide in enteric inhibitory neurotransmission. Neuropharmacology, 1994, 33(11), P. 1303-14. 29. Konturek S.K., Konturek P.C. — Role of nitric oxide in the digestive system. Digestion, 1995, 56(1), P. 1-13. 30. Konturek S.J., Brzozowski T., Majka J., Szlachcic A., Czarnobilski K. — Nitric oxide in gastroprotection by sucralfate, mild irritant, and nocloprost. Role of mucosal blood flow. Dig Dis Sci., 1994, 39(3), P. 593-600. 31. Konturek J.W., Gillessen A., Domschke W. — Diffuse esophageal spasm: a malfunction that involves nitric oxide? Scand.J.Gastroenterol. 1995, 30(11): 1041-5. 32. Koshland D.E.Jr. — The molecule of the year. Science, 1992, 258, P. 1861. 33. Kroese A.B.A., Kastelijn J., Akkermans L.M.A., Meulemans A.L., Schuurkes J.A.J. — Nitrergic sympathetic relaxation of the guinea-pig stomach is increased by blockade of alpha-2 adrenoreceptors. Neurogastroenterol. Mot., 1994, 6(2), 139. 34. Lundberg J.M. — Pharmacology of cotransmission in the autonomic nervous system. Pharmacol. Rev., 1996, 48(1), P. 113-178. 35. McCafferty D.-M., Mudgett J.S., Swain M.G., Kubes P. — Inducible NO synthase plays a critical role in resolving intestinal inflammation. Gastroenterology, 1997, 112(3), P. 1022-1027. 36. Mellander S., Bjornberg J., Ekelund U., Alm P. — Cardiovascular regulation by endogenous nitric oxide is essential for survival after acute haemorrhage. Acta Physiol. Scand., 1997, 160(1), P.57-65 37. Meulemans A.L., Eelen J.G., Schuurkes J.A. — NO mediates gastric relaxation after brief vagal stimulation in anesthetized dogs. Am.J.Physiol. 1995, 269(2 Pt 1). P. G255-61 38. Moncada S., Palmer R.M.J., Higgs E.A. — Nitric oxide: physiology, pathophysiology and pharmacology. Pharmacol. Rev., 1991, 43(2), P. 109-142. 39. Notivol R., Coffin B., Azpiroz F., Mearin F., Serra J., Malagelada J.R. — Gastric tone determines the sensitivity of the stomach to distension. Gastroenterology, 1995, 108, P. 330-336. 40. Ohta M., Tanoue K., Tarnawski A.S., Pai R., Itani R.M., Sander F.C., Sugimachi K., Sarfeh I.J. — Overexpressed NO synthase in portal-hypertensive stomach of rat: a key to increased susceptibility to damage? Gastroenterology, 1997, 112(6), P. 1920-1930. 41. Polenov S.A., Lensman M.V., Zolotarev V.A., Demjanenko V.S., Hropycheva R.P., Shalenkov V.F. — Neural control of gastric functions in rats: role of autonomic nerve discharge pattern. Europ J. Physiol. (Pflug. Arch.), 1995, Suppl. 430, N4, P. R100. 42. Porsti I, Paakkari I. — Nitric oxide - based possibilities for pharmacotherapy. Ann.Med., 1995, 27, P. 407-420. 43. Quintero E., Guth P.H. — Nitric oxide-mediated gastric hyperemia decreases ethanol-induced gastric mucosal injury in uremic rats. Dig.Dis.Sci., 1992, 37(9). P. 1324-8. 44. Salzman A.L.A.D. — Nitric oxide in the gut. New.Horiz., 1995, 3(2), 352-64. 45. Schuurkes J.A., Meulemans A.L. — Nitric oxide and gastric relaxation. Dig.Dis.Sci., 1994, 39(12 Suppl), 79S-81S. 46. Stroff T., Plate S., Respondek M., Muller K.M., Peskar B.M. — Protection by gastrin in the rat stomach involves afferent neurons, calcitonin gene-related peptide, and nitric oxide. Gastroenerology, 1995, 109(1), P.89-97. 47. Snyder S.H. — Nitric oxide: first in a new class of neurotransmitters. Science, 1992, 257: P. 494-496. 48. Takeuchi K., Ohuchi T., Miyake H., Okabe S. — Stimulation by nitric oxide synthase inhibitors of gastric and duodenal HCO3-secretion in rats. J.Pharmacol.Exp.Ther., 1993, 266(3), P. 1512-9. 49. Takeuchi K., Ohuchi T., Okabe S. — Endogenous nitric oxide in gastric alkaline response in the rat stomach after damage. Gastroenterology, 1994, 106(2), P. 367-75. 50. Takeuchi K., Ohuchi T., Okabe S. — Effects of nitric oxide synthase inhibitor NG-nitro-L-arginine methyl ester on duodenal alkaline secretory and ulcerogenic responses induced by mepirizole in rats. Dig.Dis.Sci, 1995, 40(3), 670-7. 51. Tanaka T., Guth P., Tache Y. — Role of nitric oxide in gastric hyperemia induced by central vagal stimulation. Am.J.Physiol, 1993, 264(2 Pt 1); G280-4. 52. Tanoue K., Ohta M., Tarnawski A.S., Wahlstrom K.J., Sugimachi K., Sarfeh I.J. — Portal hypertension activates the nitric oxide synthase genes in the esophageal mucosa of rats. Gastroenterology, 1996, 110(2), P. 549-557. 53. Timmermans J.P., Barbiers M., Scheuerman D.W., Stach W., Adriaens B.D., Mayer B., De Groodt-Lasseel M.H. — Distribution pattern, neurochemical features and projections of nitrergic neurons in the pig small intestine. Anat.Anz., 1994, 176(6), P.515-25. 54. Vallance P., Leone A., Calver A., Collier J., Moncada S. — Endogenous dimethylarginine as an inhibitor of nitric oxide synthesis. J.Cardiovas. Pharmacol., 1992, 20, P. 560-562. 55. Wallace J.L., Tigley A.W. — Review article: new insights into prostaglandins and mucosal defence. Aliment Pharmacol. Ther., 1995, 9(3), P. 227-35. 56. Wallace J.L., Pittman Q.J., Cirino G. — Nitric oxide releasing NSAIDs: a novel class of GI-sparing anti-inflammatory drugs. Agents Actions, 1995, Suppl. 46, P. 121-9. 57. Willis S., Allescher H.D., Stoschus B., Schusdziarra V., Classen M., Schumpelick V. — Double blind placebo controlled study on the effect of the nitric oxide donor molsidomin and the 5-HT3 antagonist ondansetron on human esophageal motility. Z. Gastroenterol., 1994, 32(11), P. 632-6. Таблица 1 Ингибиторы NOS Неселективные: • NG-монометил-L-аргинин ( L-NMMA) • NG-нитро-L-аргинин метилового эфира ( L-NAME ) • NG-нитро-L-аргинин ( L-NNA ) • N-иминоэтил-орнитин ( L-NIO ) Селективные для индуцируемой NOS: • N-иминоэтил-L-лизин • аминогуанидин Селективные для нейрональной NOS: • 7-нитроиндазол Эндогенный ингибитор NOS • асимметричный диметиларгинин Таблица 2 Распределение NOS в энтеральной нервной системе Furness et al., 1994 : NOS нейроны морская свинка ( ЖКТ ) • в 19% миэнтеральных ганглиев • в 12 % подслизистых ганглиев • наиболее обширные терминали в циркулярных мышцах • распространены по всему ЖКТ Keef et al., 1994: собака ( толстый кишечник ) • NOS нейроны содержат ВИП • NOS выявлена в гладких мышцах Timmermans et al.,1994: NOS нейроны свинья (тонкий кишечник) • в миэнтеральном и подслизистом сплетении • различны по размерам и форме • наиболее плотная иннервация циркулярных мышц • ко-локализация с ВИП, нейропептидом Y, галанином ( но не с серотонином) Barbiers et al., 1994: NOS нейроны свинья (толстый кишечник) • в миэнтеральном и подслизистом сплетении (повсеместно от слепой до прямой кишки) Berthoud, 1995: крыса (желудок) • NOS обнаружена в 30 % энтеральных неронов , их главная проекция - циркулярные мышцы • Впервые показаны контакты вагусных эфферентных волокон и афферентных окончаний с нитрэргическими нейронами энтеральной нервной системы DeGiorgio et al., 1995: человек (желудок) • NOS и ВИП обнаружены совместно в миэнтеральных нейронах и в нервных волокнах мышечного слоя Lundberg, 1996 • NOS обнаружена в постганглионарных холинэргических и нехолинэргических парасимпатических нервах, и в преганглионарных холинэргических симпатических нервах Tаблица 3 Роль NO в регуляции моторики желудка автор объект стимул эффект выводы Schuurkes et al., 1994 собака пентагастрин жир в ДПК релаксация – не изменяется после L-NNA релаксация – предотвращается L-NNA релаксация связана с усилением HCl-секреции ( без NO ) NO опосредует дуоденогастральный механизм релаксации Barnert et al., 1994 человек NO донор (изосорбид динитрат) задерживает опорожнение желудка NO расслабляет дно желудка Boeckxstaens et al., 1991 крыса NO донор L-NNA эл.стим. полем релаксция полосок желудка увеличение базального напряжения
расслабление – предотвр. L-NNA NO расслабляет гладкие мышцы NO оказывает базальное угнетающее влияние на тонус гладких мышц NO опосредует нейрогенное расслабление De Giorgio et al., 1995 человек эл.ст.полем расслабление полосок желудка – угнетается L-NNA на 70-100% NO опосредует нейрогенное расслабление Kroese et al., 1994 морскаясвинка эл.стим.симп. нервов. (атропин) расслабление – предотвращается L-NNA NO частично опосредует симпатическое расслабление Meulemans et al., 1995 собака эл.ст.вагуса ( атропин) релаксация – предотваращается L-NNA – восстанавливается L-аргинином NO - медиатор НАНХ релаксации (кратковременной, но не длительной) Таблица 4 Роль NO в регуляции желудочного кровотока автор объект стимул эффект вывод Heineman et al., 1996 крыса Холецистокинин (малые дозы) Холецистокинин (большие дозы) гиперемия, предотвращается L-NAME гиперемия, не ослабляется L-NAME NO является основным конечным медиатором вазодилатации, опосредованной вазовагальным рефлексом. Прямой вазодилаторный эффект ХЦК Chen,Guth,1995 крыса Капсаицин КГРП гиперемия, ослабляется L-NAME и антагонистом КГРП гиперемия, ослабляется L-NAME NO опосредует вазодилатацию в ответ на активацию афферентов и частично опосредует эффект КГРП Tonaka et al., 1993 крыса эл. ст. вагуса гиперемия, предотвращается L-NAME NO опосредует вагусную вазодилатацию Holzer et al., 1994 крыса L-NAME HCl в/ж вазоконстрикция вазодилатация, предотвращается L-NAME NO оказывает тоническое вазодилататорное действие NO опосредует гиперемию при обратной диффузии H+ (защитный механизм) Holzer et al., 1995 крыса КГРП вазодилатация, ослабляется L-NAME NO опосредует эффект КГРП Таблица 5 Роль NO в гастропротекции Stroff et al., 1995 NO опосредует гастропротекторное действие гастрина Cyires, 1994 NO опосредует гастропротекторное действие морфина Wallace et al., 1995 NO опосредует гастропротекторные свойства новых нестероидных противовоспалительных препаратов (нитрофенак) Elliott et al., 1995 NO доноры ускоряют (нитроглицерин) заживление ацетатных язв желудка у крыс (несмотря на угнетение циклооксигеназы) Quintero, Guth, 1992 NO опосредует гиперемию и ослабляет этаноловое повреждение желудка Konturek et al., 1994 L-NNA усиливал этаноловое повреждение желудка L-NNA ослаблял гастроротекторное действие PGE2 и капсаицина Ferraz et al., 1994 парадоксальный (?) эффект L-аргинина - отягощение этанолового повреждения желудка ( Q?, PGs?) L-NAME ослабляет этаноловое повреждение желудка Wallace, Tigley, 1995 доказательства кооперативного взаимодействия простагландинов и NO в поддержании целостности слизистой желудка
Таблица 1
Ингибиторы NOS
Неселективные:
· NG-монометил-L-аргинин ( L-NMMA)
· NG-нитро-L-аргинин метилового эфира ( L-NAME )
· NG-нитро-L-аргинин ( L-NNA )
· N-иминоэтил-орнитин ( L-NIO )
Селективные для индуцируемой NOS:
· N-иминоэтил-L-лизин
· аминогуанидин
Селективные для нейрональной NOS:
· 7-нитроиндазол
Эндогенный ингибитор NOS
· асимметричный диметиларгинин
Таблица 2
Распределение NOS в энтеральной нервной системе
Furness et al., 1994 :
NOS нейроны
морская свинка ( ЖКТ )
· в 19% миэнтеральных ганглиев
· в 12 % подслизистых ганглиев
· наиболее обширные терминали в циркулярных мышцах
· распространены по всему ЖКТ
Keef et al., 1994:
собака ( толстый кишечник )
· NOS нейроны содержат ВИП
· NOS выявлена в гладких мышцах
Timmermans et al.,1994:
NOS нейроны
свинья (тонкий кишечник)
· в миэнтеральном и подслизистом сплетении
· различны по размерам и форме
· наиболее плотная иннервация циркулярных мышц
· ко-локализация с ВИП, нейропептидом Y, галанином ( но не с серотонином)
Barbiers et al., 1994:
NOS нейроны
свинья (толстый кишечник)
· в миэнтеральном и подслизистом сплетении
(повсеместно от слепой до прямой кишки)
Berthoud, 1995:
крыса (желудок)
· NOS обнаружена в 30 % энтеральных неронов ,
их главная проекция - циркулярные мышцы
· Впервые показаны контакты вагусных
эфферентных волокон и афферентных окончаний с нитрэргическими нейронами энтеральной нервной системы
DeGiorgio et al., 1995:
человек (желудок)
· NOS и ВИП обнаружены совместно в миэнтеральных нейронах и в нервных волокнах мышечного слоя
Lundberg, 1996
· NOS обнаружена в постганглионарных холинэргических и нехолинэргических парасимпатических нервах, и в преганглионарных холинэргических симпатических нервах
Tаблица 3
Роль NO в регуляции моторики желудка
автор
объект
стимул
эффект
выводы
Schuurkes
et al., 1994
собака
пентагастрин
жир в ДПК
релаксация
– не изменяется после L-NNA
релаксация
– предотвращается L-NNA
релаксация связана
с усилением HCl-секреции ( без NO )
NO опосредует дуоденогастральный
механизм релаксации
Barnert
et al., 1994
человек
NO донор
(изосорбид динитрат)
задерживает опорожнение желудка
NO расслабляет дно желудка
Boeckxstaens
et al., 1991
крыса
NO донор
L-NNA
эл.стим. полем
релаксция полосок желудка
увеличение базального напряжения
расслабление
– предотвр. L-NNA
NO расслабляет гладкие мышцы
NO оказывает базальное угнетающее влияние на тонус гладких мышц
NO опосредует нейрогенное расслабление
De Giorgio
et al., 1995
человек
эл.ст.полем
расслабление полосок желудка
– угнетается L-NNA на 70-100%
NO опосредует нейрогенное расслабление
Kroese
et al., 1994
морскаясвинка
эл.стим.симп. нервов.
(атропин)
расслабление
– предотвращается L-NNA
NO частично опосредует симпатическое расслабление
Meulemans
et al., 1995
собака
эл.ст.вагуса
( атропин)
релаксация
– предотваращается L-NNA
– восстанавливается L-аргинином
NO - медиатор НАНХ релаксации (кратковременной, но не длительной)
автор
объект
стимул
эффект
выводы
Schuurkes
et al., 1994
собака
пентагастрин
жир в ДПК
релаксация
– не изменяется после L-NNA
релаксация
– предотвращается L-NNA
релаксация связана
с усилением HCl-секреции ( без NO )
NO опосредует дуоденогастральный
механизм релаксации
Barnert
et al., 1994
человек
NO донор
(изосорбид динитрат)
задерживает опорожнение желудка
NO расслабляет дно желудка
Boeckxstaens
et al., 1991
крыса
NO донор
L-NNA
эл.стим. полем
релаксция полосок желудка
увеличение базального напряжения
расслабление
– предотвр. L-NNA
NO расслабляет гладкие мышцы
NO оказывает базальное угнетающее влияние на тонус гладких мышц
NO опосредует нейрогенное расслабление
De Giorgio
et al., 1995
человек
эл.ст.полем
расслабление полосок желудка
– угнетается L-NNA на 70-100%
NO опосредует нейрогенное расслабление
Kroese
et al., 1994
морскаясвинка
эл.стим.симп. нервов.
(атропин)
расслабление
– предотвращается L-NNA
NO частично опосредует симпатическое расслабление
Meulemans
et al., 1995
собака
эл.ст.вагуса
( атропин)
релаксация
– предотваращается L-NNA
– восстанавливается L-аргинином
NO - медиатор НАНХ релаксации (кратковременной, но не длительной)
Таблица 4
Роль NO в регуляции желудочного кровотока
автор
объект
стимул
эффект
вывод
Heineman
et al., 1996
крыса
Холецистокинин
(малые дозы)
Холецистокинин (большие дозы)
гиперемия,
предотвращается L-NAME
гиперемия,
не ослабляется L-NAME
NO является основным конечным медиатором вазодилатации, опосредованной вазовагальным рефлексом.
Прямой вазодилаторный эффект ХЦК
Chen,Guth,1995
крыса
Капсаицин
КГРП
гиперемия, ослабляется L-NAME и антагонистом КГРП
гиперемия, ослабляется L-NAME
NO опосредует вазодилатацию в ответ на активацию афферентов и частично опосредует эффект КГРП
Tonaka
et al., 1993
крыса
эл. ст. вагуса
гиперемия,
предотвращается L-NAME
NO опосредует вагусную вазодилатацию
Holzer
et al., 1994
крыса
L-NAME
HCl в/ж
вазоконстрикция
вазодилатация,
предотвращается L-NAME
NO оказывает тоническое вазодилататорное действие
NO опосредует гиперемию
при обратной диффузии H+ (защитный механизм)
Holzer
et al., 1995
крыса
КГРП
вазодилатация,
ослабляется L-NAME
NO опосредует эффект КГРП
Таблица 5
Роль NO в гастропротекции
Stroff et al., 1995
Þ NO опосредует гастропротекторное действие гастрина
Cyires, 1994
Þ NO опосредует гастропротекторное действие морфина
Wallace et al., 1995
Þ NO опосредует гастропротекторные свойства новых нестероидных противовоспалительных препаратов (нитрофенак)
Elliott et al., 1995
Þ NO доноры ускоряют (нитроглицерин) заживление ацетатных язв желудка у крыс (несмотря на угнетение циклооксигеназы)
Quintero, Guth, 1992
Þ NO опосредует гиперемию и ослабляет этаноловое повреждение желудка
Konturek et al., 1994
Þ L-NNA усиливал этаноловое повреждение желудка
Þ L-NNA ослаблял гастроротекторное действие PGE2 и капсаицина
Ferraz et al., 1994
Þ парадоксальный (?) эффект L-аргинина - отягощение этанолового повреждения желудка (¯ Q?, ¯PGs?)
Þ L-NAME ослабляет этаноловое повреждение желудка
Wallace, Tigley, 1995
Þ доказательства кооперативного взаимодействия простагландинов и NO в поддержании целостности слизистой желудка
Источник: https://gastroportal.ru/nauchnye-uchrezhdeniya-shkoly/akademicheskaya-shkola-seminar-im-a-m-ugoleva/okis-azota-v-regulyatsii-funktsiy-zheludochno-kishechnogo-traktachast-2.html
© ГастроПортал