Патофизиология фиброгенеза и стратегия антифиброзной терапии при хронических заболеваниях печени

Е.Л. Никонов, Ю.Е. Рогачиков
Института повышения квалификации специалистов здравоохранения,
Дальневосточный государственный медицинский университет, Хабаровск

Различные этиологические факторы, в том числе и вирусы, вызывающие повреждение печени, в большинстве случаев дают старт фибротическим изменениям в печени. При латентном течении хронического гепатита С по данным разных авторов в 3-25 % случаев происходит морфологическая перестройка ткани печени вплоть до развития фиброзного замещения. Прогрессирование фибротических изменений печени сопровождается повышением вероятности развития цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы. В настоящее время рак печени – это серьезная медицинская проблема, особенно в странах Азии. На рис.1 представлены данные о наиболее частых локализациях рака. Гепатоцеллюлярная карцинома входит в пятерку лидеров, а в Камбоджии, Лаосе и Вьетнаме занимает второе место по частоте локализации.


Пандемия вирусного гепатита С, вероятно, является одним из решающих факторов увеличения показателей смертности от гепатоцеллюлярной карциномы. На рис. 2 представлены данные по США за 20-летний период, которые показывают увеличение смертности почти в 2 раза.
Гепатоцеллюлярная карцинома – заключительный этап единой патогенетической цепи: гепатит – цирроз – рак. Профилактика фибротических изменений в печени и цирроза – одно из приоритетных направлений гепатологии.
 Основная задача гепатолога при обследовании больного с хроническим заболеванием печени – определить активность воспалительного процесса и стадию хронизации на основании степени развития фиброза. Наряду с клиническими и лабораторными показателями эти показатели представляют особую ценность для составления прогноза течения гепатита, обратимости выявленных изменений и, в конечном счете, определяют лечебную тактику у каждого больного.

Ранее фиброз печени считался необратимым процессом, особенно если появлялись признаки цирроза печени. Результаты многих исследований позволяют предполагать, что даже в случае установленного диагноза цирроза печени при использовании определенных терапевтических средств изменения в печени могут быть обратимыми.
Фиброгенез – широко распространенный и универсальный процесс, основу которого составляет избыточное накопление протеинов внеклеточного матрикса и тканевых коллагеназ, основным источников которых являются звездчатые клетки печени (рис. 3). Звездчатые клетки (липоциты, клетки Ито) в нормальной печени находятся в покоящемся состоянии и, накапливая ретиноиды, производят протеины внеклеточного матрикса. Активация звездчатых клеток медиаторами клеточного воспаления, к которым можно отнести активные формы кислорода, секретируемые поврежденными гепатоцитами; тромбоцитарный фактор роста; фактор роста фибробластов; трансформирующий фактор роста b1; фактор некроза опухоли a; фактор роста гепатоцитов; интерлейкин-1 и др., является основным патогенетическим звеном фиброгенеза. Звездчатые клетки перемещаются в зону центральной вены и превращаются в активированный фенотип (клетки становятся похожими на миофибробласты), активно пролиферируют и теряют запасы ретиноидов.

 Активированные звездчатые клетки становятся главным источником избыточной продукции внеклеточного матрикса. Накопление фибриллообразующих коллагенов (I и III типов) в пространстве Диссе приводит к «капилляризации», нарушению архитектоники, что препятствует нормальному обмену между кровью синусоидов и гепатоцитами.

Для клинической практики возможность оценки в динамике процессов фиброгенеза и факторов на них влияющих представляется ценной.
Поиск сывороточных показателей активности фиброгенеза продолжается по ряду причин. Наиболее существенной причиной является то обстоятельство, что биопсия печени проводится только в специализированных лечебных учреждениях, требует специальной подготовки клинициста и патоморфолога. Кроме того, при проведении биопсии печени возможно развитие осложнений (до 3% случаев), в 15-35% случаев при выполнении пункционной биопсии печени получают неизменную ткань печени и в 1,5% случаев неинформативный материал. Широко доступные для определения в клинической практике сывороточные аминотрансферазы не отражают тяжесть гистопатологических изменений в печени. Серологические методы диагностики вирусных гепатитов не определяют уровень и степень фиброгенеза. В настоящее время не существует специальных тестов для точного определения промежуточных стадий фиброза. Активно изучающиеся в последние годы сывороточные показатели фиброза: сывороточный уровень гиалуроновой кислоты, проколлаген III типа, N-терминальный пептид проколлагена III, ламинин, коллаген IV типа, матриксные металлопротеиназы 2 и 9, тканевые ингибиторы металлопротеиназ 1 и 2, трансформирующий фактор роста-бета-1, фактор роста соединительной ткани, тромбоцитарный фактор роста отражают лишь тенденцию. Эти исследования необходимо проводить в динамике и, кроме того, определение сывороточных маркеров фиброза не всегда доступно. Следовательно, сывороточные маркеры фиброза не могут заменить результаты морфологического исследования биоптата печени.
Какие факторы могут усиливать процесс фиброгенеза и должны учитываться клиницистами? В 2002 году в журнале «HEPATOLOGY» были опубликованы данные, посвященные оценке вероятности развития цирроза печени в зависимости от возраста больного на момент инфицирования и длительности течения заболевания. Вне всякого сомнения, возраст больных на момент инфицирования старше 40 лет, мужской пол и длительность инфицирования являются независимыми и взаимоусиливающими факторами ускорения процессов фиброгенеза.

К факторам, усиливающим прогрессирование фиброза, помимо уровня виремии (более 2х106/мл) и степени фиброза в момент инфицирования, относят алкоголизм и наркоманию. E. Thelma et al. (1998) установили, что употребление алкоголя является фактором риска в развитии цирроза печени, независимо от наличия вирусной гепатотропной инфекции. Потребление алкоголя в дозах более чем 50 мл ежедневно приводит к быстрому прогрессированию фиброза, увеличивает риск развития цирроза и гепатоцеллюлярной карциномы. Потребление алкоголя более чем 50 мл ежедневно – значимый фактор, определяющий отсутствие ответа на противовирусную терапию. Практически все наркотические препараты являются гепатотоксичными. Поражения печени у наркоманов могут носить характер как дистрофического, так и хронического воспалительного процесса, различного по этиологии, протекающего скрытно или с периодическим обострениями, нередко провоцируемыми приемом значительных доз психоактивных веществ (Цыкин Д.Б. и соавт., 1991, Г.С. Томилка, 2002).
Проблема употребления наркотиков и алкоголя находится под пристальным вниманием специалистов. Пандемия гепатита С и широкое повсеместное распространение злоупотребления алкоголем ставит перед исследователями ряд новых вопросов:

Каковы эффекты различных доз алкоголя на показатели виремии, эволюцию квазивидов, иммунологическую реактивность организма, гистологические и биохимические показатели? 
 Какие дозы алкоголя безопасны для больных с гепатитом С? 
 Особенности фиброгенеза у пациентов с гепатитом С в зависимости от уровня потребления алкоголя?
 Могут и должны ли пациенты с гепатитом С, употребляющие алкоголь, получать противовирусную терапию интерферонами и нуклеозидными аналогами?
 Какие побочные эффекты можно ожидать при проведении противовирусной терапии у больных гепатитом С и употребляющих алкоголь?
Особенности ведения больных алкоголизмом при проведении противовирусной терапии гепатита С?
Высокий индекс массы тела также является фактором прогрессирования фиброгенеза. Относительно новое понятие «жировой болезни печени» уже стало привычным. Изучение фиброгенеза у больных неалкогольным стеатогепатитом открывает перед специалистами новые аспекты патогенеза: обсуждается особенности течения при сахарном диабете и гиперинсулинизме, гиперхолестеринемии, ожирении различного генеза, выраженной артериальной гипертензии.

В ряде исследований было убедительно показано, что при коинфицировании HIV, HBV в 3-5 раз ускоряется развитие цирроза печени.
В литературе продолжается дискуссия относительно влияния генотипа НCV-инфекции, пути инфицирования, «нагрузки» железом и медью, этнической принадлежности пациента на прогрессирование фиброза. Длительность противовирусной терапии не влияет на фиброгенез, значение имеет лишь успешность проводимой терапии (уровень виремии).

Терапевтическая блокада процессов активации и пролиферации звездчатых клеток предотвращает накопление коллагенов внеклеточного матрикса и является основой антифиброзной терапии.
«Идеальная антифибротическая терапия» должна включать воздействие на все патогенетические звенья фиброгенеза. Safadi R и Friedman SL в одном из своих последних обзоров (2003) сформулировали основные направления антифиброзной терапии:

I. УСТРАНЕНИЕ ПРИЧИННОГО АГЕНТА:

 лечение хронической вирусной инфекции
отмена препаратов гепатотоксического действия
 устранение алкогольной зависимости
 нормализация обменных нарушений
 эрадикация паразитарной инвазии
 устранение билиарной обструкции

II. УСТРАНЕНИЕ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ И ИММУННЫХ НАРУШЕНИЙ:

 интерферонотерапия, комбинированная терапия (интерферон+нуклеозидные аналоги)
 препараты урсодезоксихолевой кислоты (урсофальк)
 глюкокортикостероиды
 антагонисты цитокиновых рецепторов
 ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента
 ингибиторы цитохрома Р450 (малотилат)
 селективные ингибиторы ЦОГ-2
 блокаторы клеток Купффера

III. ИНГИБИРОВАНИЕ АКТИВАЦИИ ЗВЕЗДЧАТЫХ КЛЕТОК ПЕЧЕНИ:

 антиоксиданты (витамин Е, фосфатидилхолин)
 цитокины
 антагонисты эндотелин-рецепторов
 сафиронил
препараты растительного происхождения (Sho saiko-to, Гепатофальк)
антагонисты клеточного «фибронектина»
IV. ПОДАВЛЕНИЕ ЭФФЕКТОВ АКТИВИРОВАННЫХ ЗВЕЗДЧАТЫХ КЛЕТОК:

  Антипролиферативная активность:
- антагонисты цитокиновых рецепторов
- ингибиторы липогеназы, тирозинкиназы
- симвастатин
- пентоксифиллин
- парамицин

 Антифибротическое действие:
- ингибиторы пропилгидроксилазы
- фактор роста гепатоцитов
- интерлейкин-10
- антагонисты трансформирующего фактора роста-b1
- ингибиторы тканевых протеаз
- ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента
- релаксин
- галофугинон

 Антиконтрактильное действие:
- антагонисты эндотелин-рецепторов
- донаторы NO
V. ПОВЫШЕНИЕ РЕПАРАЦИИ ТКАНЕЙ:

 антагонисты трансформирующего фактора роста-b1
 релаксин
 металлопротеиназы
VI. СТИМУЛЯЦИЯ КЛЕТОЧНОГО АПОПТОЗА:

 глиотоксин
 «интегрированные» антагонисты
Устранение действия причинного фактора наиболее оправдано на ранних стадиях выявления минимальных изменений при гистологическом исследовании, когда существуют условия для предотвращения развития фиброзных изменений. Эта стратегия приемлема при вирусных и алкогольных гепатитах, нарушениях метаболизма в печени меди и железа, паразитарных инвазиях, лекарственном гепатите, т.е., в тех случаях, где есть четко установленный этиологический агент и его воздействие на клетки печени еще не имеет серьезных и необратимых проявлений.

Изучение факторов фиброзообразования имеет важное клиническое значение, так как доступные противовирусные препараты не всегда позволяют достигнуть элиминации вируса. Противовирусная терапия при хронических гепатитах приводит не только к уменьшению воспалительных реакций в паренхиме печени, но также и к регрессии фиброзных изменений. Аналогичные результаты возможно получить также у пациентов, имеющих клинически компенсированные формы цирроза печени.
Интерфероны способны подавлять активность звездчатых клеток, уменьшать коллагенообразования и накопление протеинов внеклеточного матрикса. Baroni G.S. с соавт. (1996) наглядно показал, что после отмены γ-интерферона, вводимого крысам с хроническим гепатитом, отмечается наиболее агрессивное развитие фиброзных изменений.

Сравнительный анализ использования нуклеозидных аналогов (рибавирин, ламивудин) для лечения вирусных гепатитов В и С показал, что их назначение в комбинации с препаратами интерферона дает высокий процент регрессии воспалительных изменений в печени и наступление сероконверсии, чем при проведении монотерапии интерферонами.
Уменьшение воспалительных изменений в печени способствует регрессии фиброзообразования. В исследованиях McCaughan GW. с соавт. (2000) показано, что степень выраженности инфильтрации имеет прямое отношение к фиброгенезу. Существует прямая связь между степенью воспалительных изменений в печени и скоростью формирования фиброза. Установлено, что препараты с противовоспалительным эффектом, могут вызывать регрессию фиброзных изменений.

Хорошо известен противовоспалительный эффект глюкокортистероидной терапии при различных заболеваниях печени. Базисная терапия глюкокортистероидами аутоиммунного гепатита значительно снижает скорость развития фиброзных изменений, тем не менее, антифибротические механизмы действия глюкокортикостероидов до конца не раскрыты. Ограниченность применения глюкокортикостероидов обусловлена большим спектром побочных действий.
Противовоспалительный эффект, оказываемый препаратами урсодезоксихолевой кислоты (Урсофальк), лежит в основе успешного лечения первичного билиарного цирроза.
Простагландиновый синтез и регулирующий этот процесс циклооксигеназа длительное время были объектом исследований, посвященных проблемам опухолевого роста и фиброгенеза. Простагландины принимают участие в регуляции экспрессии mdr1 фенотипа гепатоцитов. Мизопростол (синтетический аналог простагландинов) увеличивает инвазивность опухолевого роста (R. DuBois, 2000). Клетки гепатоцеллюлярной карциномы, характеризующиеся фенотипом MDR1, имеют конституционально обусловленную высокую экспрессию ЦОГ-2 и iNOS. Высокая экспрессия ЦОГ-2 отмечена при всех вариантах и этапах развития гепатоцеллюлярной карциномы.

В работах Shiota G. с соавт. (1999) показано, что при прогрессировании фиброзных изменений в печени повышается экспрессия циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2), максимум концентрации которой достигается при гепатоцеллюлярной карциноме. Основные механизмы, объясняющие высокую экспрессию ЦОГ-2 при неоплазии:

 Увеличение клеточной пролиферации
 Ингибирование апоптоза
 Стимуляция ангиогенеза
Известно, что структурно различающиеся ингибиторы ЦОГ (индометацин, мелоксикам, нимесулид) дозозависимо снижают экспрессию ЦОГ-2 и iNOS клетками с MDR1 фенотипом, кроме того, приводят к значительной регрессии фиброзных и диспластических изменений в печени. Характер дозо-зависимого действия ингибиторов ЦОГ-2 отражен на рис. 5.

Нами было проведено исследование, посвященное изучению показателей активности процессов пролиферации, апоптоза и фиброгенеза в печени у больных гепатитом С и нормальными показателями аминотрансфераз, длительно принимающих по поводу остеоартрита специфический ингибитор ЦОГ-2 целекоксиб. Лечение больных остеоартритом и сопутствующим гепатитом представляет сложную задачу. Суставной синдром при остеоартрите в отличие от артралгий, которые часто встречаются при хронических гепатитах, требует длительной терапии нестероидными противовоспалительными препаратами, многие из которых обладают гепатотоксическим действием. Нами был выбран целекоксиб, как один из наименее токсичных препаратов. Обследовано 22 больных идиопатическими формами остеоартрита (8 мужчин и 14 женщин, 54,6±4,8 лет), у которых при обследовании было выявлено инфицирование вирусом гепатита С.

Противовирусная терапия не назначалась, так как 18 больных отказались от ее проведения; у 4-х больных ранее назначаемая противовирусная терапия сопровождалась значимыми побочными эффектами и была отменена. Целекоксиб (200 мг/сут) был назначен впервые или после 2 недель периода «wash out». Длительность лечения составила 6 мес. Пункционная биопсия печени была проведена до лечения и через 6 месяцев терапии. Исходно у всех больных наблюдалась 2 стадия хронизации процесса (В.В. Серов, 1996). Иммуногистохимическими методами оценивали показатели пролиферативной (Ki-67, Dako) и апоптозной (M30CytoDeath, Roche) активности гепатоцитов, а также показатели экспрессии α-SMA-позитивных клеток (SIGMA). Проводилось изучение показателей качества жизни с помощью опросников WOMAC и SF-36v.2. Исследование было одобрено этическим комитетом ИПКСЗ.

Уровни трансаминаз на протяжении лечения не изменялись. Серьезных и значимых для лечебной тактики гастроинтестинальных побочных эффектов зарегистрировано не было. Отмечено достоверное улучшение КЖ по большинству шкал опросников. Показатели экспрессии Ki-67-позитивных и α-SMA-позитивных клеток печени снизились в 1,49 раза (р<0,05) и 1,54 раза (р<0,05). Апоптозная активность гепатоцитов увеличилась в 2,71 раза (р<0,05). У 16 больных отмечено уменьшение ГИСХ в среднем на 2,4 балла; у 6 больных ГИСХ не изменился.
Следовательно, специфический ингибитор ЦОГ-2 целекоксиб при длительном применении у больных гепатитом С оказывает антифибротический эффект, увеличивает показатели апоптозной и снижает показатели пролиферативной активности гепатоцитов.
Несомненно, что дальнейшее изучение различных плейотропных эффектов ингибиторов ЦОГ-2 является многообещающим направлением для исследований, тем не менее, остаются достаточно серьезные проблемы в изучении этих препаратов при заболеваниях печени:

 Принципы определения безопасной дозы для достижения антифиброзного эффекта
 Длительность лечения, необходимая для достижения эффекта
 ЦОГ-3 и ее значение в фиброгенезе (Н. Roy, 2002)
В литературе широко обсуждается роль колхицина как антифиброзного препарата, обладающего противовоспалительными свойствами. Несмотря на противоречивые данные, многие зарубежные гепатологи назначают колхицин с антифибротической целью.

Ryhanen L. (1996) показал наличие антифибротических свойств у ингибиторов цитохрома Р450, тормозящих избыточное коллагенообразование. Таким свойством обладает малотилат, применение которого на ранних стадиях развития фиброзных изменений печени дает хороший противовоспалительный эффект и улучшает гистологическую картину печени.
Исследователи продолжают разрабатывать новые лекарственные препараты для лечения больных вирусными гепатитами. Спектр исследований включает следующие группы лекарственных средств:

 Интерфероны (естественный интерферон, омега-интерферон), индукторы интерферонов. Что касается использования индукторов интерферона, то в зарубежных исследованиях они проходят максимум II-III фазу клинических исследований и широкого распространения еще не получили Широкое и необоснованное применение в нашей стране недостаточно изученной группы препаратов индукторов интерферонов часто наносит непоправимый вред пациентам, может провоцировать обострение воспалительного процесса в печени. 
 Нуклеозидные аналоги: левовирин (левовращающий изомер рибавирина) и вирамидин (препарат при поступлении в организм превращается в рибавирин). Проводя аналогию с применением ингибиторов протонной помпы в терапии кислото-зависимых заболеваний, вероятно, можно ожидать от внедрения левовирина таких же революционных изменений, которые произошли в гастроэнтерологии в связи с внедрением эзомепразола – левовращающего изомера омепразола. 
Антивирусные препараты широкого спектра действия (амантадин, ремантадин).
Ингибиторы вирусных протеаз (NS3 протеазы, NS3 хеликазы, NS5B полимеразы): из-за наличия цинка в качестве лиганда создать специфические ингибиторы до сих пор не удалось.
 IMPDH ингибиторы: микофенолата мофетил. Данный препарат относится к группе иммуносупрессоров и сопоставим с азатиоприном.
 «Biologics» - антицитокиновые препараты.

 Ремикейд (инфликсимаб: анти-TNF-a моноклональные антитела IgG1);
 Хумикейд (cdp571);
 Этанерсепт (анти-TNF-a растворимые белки IgG1);
 Пентоксифиллин;
 Талидомид (TNF-a ингибитор).
Цитокины, продуцируемые активированными звездчатыми клетками, являются медиаторами воспалительных реакций. Поэтому их нейтрализация рассматривается как одно из направлений антифибротической терапии. R. Mancini (1994) показал, что применение ингибиторов рецепторов интерлейкина-1 и фактора некроза опухоли-a, являющихся мишенями для цитокинов, приводит к уменьшению воспалительных изменений в тканях печени.

Стимуляция звездчатых клеток при хроническом гепатите С ведет к увеличению уровня экспрессии интерлейкина-10, который участвует в развитии воспалительных процессов. Nelson DR. с соавт. (2000) при назначении больным гепатитом С рекомбинантного интерлейкина-10 показал уменьшение выраженности воспалительных изменений в печени.

Торможение активации и пролиферации звездчатых клеток или использование препаратов, ингибирующих профиброгенный потенциал активированных звездчатых клеток. Таким действием обладают антиоксиданты, ингибиторы провоспалительных цитокинов и некоторые препараты растительного происхождения.
Антиоксиданты способны не только ингибировать активацию звездчатых клеток, но и клеток Купффера, уменьшая активность процессов апоптоза в гепатоцитах. В некоторых исследованиях при алкогольных поражениях печени и ряде обменных нарушений, связанных с метаболизмом железа, в генезе которых ключевую роль играют окислительные реакции, использование антиоксиданта a-токоферола сопровождалось уменьшением накопления коллагена 1 типа в пространстве Диссе.
Такие эффекты отмечены у силимарина (экстракт из Silybum marianum), фосфотидилхолина (фосфолипид из экстрактов бобов сои) и S-аденозил-L-метионина, используемых у больных с алкогольной болезнью печени и лекарственными гепатитами. Гистохимические исследования при проведении такой терапии показали уменьшение митотической активности активированных звездчатых клеток.

Подавление активности медиаторов воспаления, участвующих в активации звездчатых клеток, имеет антифибротическое действие. Использование такого ингибитора сывороточных протеаз, как камостат мезилат, блокирующего рецепторы трансформирующего фактора роста-b1 в исследованиях Okuno M. и соавт. (1998) выявило регрессию фиброзных изменений. Известно, что фактор роста гепатоцитов оказывает прямое активирующее действие на звездчатые клетки, стимулируя их пролиферацию, коллагенообразование и повышение экспрессии трансформирующего фактора роста-b1. Поэтому при использовании рекомбинантного цитокина, ингибирующего фактор роста гепатоцитов, происходит уменьшение прогрессирования фиброзообразования, даже при циррозе.
Антифиброзный эффект отмечен у пентоксифиллина (ингибитор фосфотидилэстеразы), который проявляется через улучшение микроциркуляци, снижение пролиферативной активности звездчатых клеток in vivo и in vitro. У этого препарата также отмечены антиоксидантные свойства, способность подавлять активность фактора некроза опухоли-a и снижать коллагенообразование.
Di Sario A. (1999) в своих работах показал, что амилорид (ингибитор Na+/H+ насоса) проявляет антифибротическую активность при кардиальном циррозе печени.

Влияние на фиброгенез отмечено у различных вазоактивных субстанций. К этой группе можно отнести вазоконстрикторы (ангиотензин II, альдостерон, эндотелин-1) и вазодилятаторы (простагландины и закись азота).
Наиболее ярко такие свойства проявляются у ангиотензина II, который влияет на митотическую активность звездчатых клеток, способствуя прогрессированию фиброза. В исследованиях DC. Rockey (2000) показан хороший антифиброзный эффект препаратов, ингибирующих синтез ангиотензина II (ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента) у больных с умеренной артериальной гипертензией и признаками кардио- и нефросклероза. На схеме ренин-ангиотензин-альдостероновой и эндотелиновой систем представлены возможные патогенетически обоснованные мишени антифиброзной терапии.



Известно, что ангиотензин II является универсальным ростовым фактором. Например, длительное применение ингибиторов АПФ сопровождается процессами ремоделирования миокарда левого желудочка и уменьшением его массы. Данные крупного рандомизированного исследования, проведенного в Глазго, свидетельствуют о снижении частоты развития онкологической патологии практически любой локализации (Lever AF, 1998).
Нами было проведено небольшое исследование с целью изучения влияние комбинированной противовирусной терапии и ингибитором АПФ на процесс фиброгенеза в печени у больных хроническим гепатитом С. Обследовано 29 больных гепатитом С (15 мужчин и 14 женщин, средний возраст 47 лет). В течение 6 месяцев 14 больных получали комбинированную терапию (интерферон + рибавирин), 15 больных – квинаприл (в среднем 5-7,5 мг/сут под контролем целевых значений артериального давления). Пункционная биопсия печени была проведена до назначения лечения и через 6 месяцев терапии. Исходно у всех пациентов согласно данным ГИСХ (В.В. Серов, 1996) наблюдалась 2 стадия хронизации процесса. Выявление α-SMA-позитивных клеток проводили с помощью иммуногистохимического метода (SIGMA). Проводилось динамическое изучение показателей качества жизни с помощью опросника SF-36v.2, пациенты вели дневники самоконтроля артериального давления.
Показатель экспрессии α-SMA-позитивных клеток печени снизился в 1,69 раза (р<0,05) у больных, получавших комбинированную терапию, и в 1,42 раза (р<0,05) у пациентов, получавших терапию квинаприлом. В целом показатели КЖ были достоверно выше у пациентов, получавших терапию квинаприлом. У больных, получавших комбинированную терапию, отмечено достоверное уменьшение ГИСХ в среднем на 2,5 балла. В группе больных, получавших квинаприл, показатели ГИСХ имели тенденцию к снижению. Улучшение ГИСХ наблюдалось у пациентов, имевших на начало терапии показатели аминотрансфераз в пределах 3-5 норм.

Следовательно, противовирусная терапия и ингибитор АПФ квинаприл действуют однонаправлено и способствуют уменьшению количества активированных звездчатых клеток у больных ГС.
Интересна проблема в изучении свойств NO. Имеется ряд сообщений о развитии фиброзных изменений в печени крыс, при ведении ингибиторов NO. Возможно, использование донаторов NO сможет затормозить процессы фиброзообразования в печени. J. Fort и соавт. (1998) указывают на антифибротические свойства у таких вазоактивных веществ, как октреотид и аденозин.
Ряд исследований показали, что фиброзные изменения в печени могут вызывать различные пищевые продукты с большим количеством полиненасыщенных жирных кислот, которые являются донаторами свободных радикалов. Они способствуют усилению перекисного окисления липидов, катализируя активность звездчатых клеток. Наоборот, назначение диеты с полинасыщенными жирными кислотами in vivo дает противоположный эффект, при этом отмечено снижение уровня фактора некроза опухоли-a. Некоторые исследователи считают, что особенности питания жителей Азиатского региона (высокое содержание полиненасыщенных жирных кислот) являются одной из главных причин гепатоцеллюлярной карциномы.

Антифибротической активностью обладают препараты растительного происхождения, активное изучение которых активно проводится в странах Азии. Такое свойство отмечает Shimizu I. (1999) у препарата Sho saiko-to. Этот препарат обладает свойствами антиоксиданта и уменьшает образование эндогенного коллагена в печени за счет ингибирования трансформирующего фактора роста-b1.
Данные в отношении использования лекарственных препаратов растительного происхождения противоречивы. Например, в Китае при заболеваниях печени используют различные народные средства и травы:

  Чернолистная ликория
 Boneset Milt thistle (чертополох)
 Xiao-chai-hu-tang (sho-saiko-to)
 Comfrey Olive leaf extract (экстракт оливковых листьев)
 Dandelion Schizandra (лимонник)
 Fennel Turmeric (укроп)
 Ginseng (женьшень).

В тоже время имеются данные о том, что некоторые пищевые добавки и народные китайские средства, травы могут вызывать поражения печени. Например, при применении листьев маньчжурской аралии возможно формирование очаговых некрозов, Sho saiko-to - стеатогепатита, корня жизни (Senecio aureus, крестовник золотистый) и грибов Kombucha - вено-окклюзионных заболеваний. Экстракт плода сенны, акулий хрящ, черепаший панцирь усиливают процессы фиброгенеза.

Торможение коллагенообразования, которое является одним из ключевых механизмов фиброгенеза, также считается одним из направлений антифиброзной терапии. Фибриллярные коллагены I и III типов являются основными источником избыточного накопления протеинов внеклеточного матрикса, и так как синтез коллагена зависит от многих факторов, то и здесь возможно использовать различные методы воздействия на этот процесс.
Торможение коллагенообразования можно достичь путем блокирования синтеза гидроксипролина, являющегося одним из основных стабилизаторов коллагена. В ряде исследований для этой цели использовался специфический ингибитор сафиронил, который тормозит активацию звездчатых клеток в культуре in vivo. Такие свойства отмечены у плазминоген-активирующего фактора. Это направление антифиброзной терапии требует дальнейшего изучения.

Существующие возможности терапевтического воздействия на процесс фиброгенеза можно представить следующим образом:

 Обнаружение у хорошо известных препаратов антифибротических свойств (пентоксифиллин, ингибиторы ЦОГ-2, фосфатидилхолин, донаторы NO, витамин Е и др.)
 Разработка препаратов, способных воздействовать на ранее неизвестные механизмы фиброзообразования (антагонисты рецепторов фактора роста фибробластов; антагонисты трасформирующего фактора роста-b1, фактора некроза опухоли-a, фактора роста гепатоцитов; интерлейкина-1; ингибиторы активности ангиотензин-превращающего фермента; амилорид и др.)
 Применение препаратов группы “biologics”.

В будущем создание и изучение новых антифибротических препаратов должно отвечать требованиям:

 Препарат должен действовать непосредственно на активированные звездчатые клетки печени, а не на клетки других органов.
 Препарат не должен оказывать своего действия на звездчатые клетки, находящиеся в покоящемся состоянии.
 Область применения – только ткань печени, где идут процессы активного фиброгенеза.
 У препаратов не должно быть отрицательного влияния на иммунную систему, в частности на клетки ретикулоэндотелиальной системы.
 Назначение антифиброзной терапии должно основываться на их безопасности и отсутствия побочных эффектов для печени.

Решение этих задач даст возможность клиницистам эффективно лечить хронические болезни печени, предупреждая их прогрессирование.