Дисбактериозы желудочно-кишечного тракта

В.М.Бондаренко, Б.В.Боев, Е.А.Лыкова, А.А.Воробьев
Общепризнанно, что в процессе эволюции при взаимодействии организма хозяина и микроорганизмов происходил отбор определенных их видов, способных к прикреплению и колонизации поверхностного эпителия слизистых оболочек соответствующих экологических ниш. В результате они стали использовать организм хозяина как новую среду обитания. Так сформировались симбиотические ассоциации, составляющие нормальную микрофлору человека и животных.
Идея о защитной роли нормальной микрофлоры принадлежит И.И.Мечникову. Наблюдения, подтвердившие роль нормальной микрофлоры в обеспечении здоровья, до настоящего времени вызывают большой интерес. Представители нормальной микрофлоры детально изучаются уже на генетическом и молекулярном уровнях. Известен состав нормальной микрофлоры не только различных органов дыхательных путей, желудочно-кишечного тракта, мочеполовой системы, поверхности кожи, но и иерархо-топографическое распределение отдельных видов микробов по ходу пищеварительного канала, репродуктивного тракта у женщин и др.
Макроорганизм и населяющая его микрофлора, в том числе кишечник, являются сбалансированной экологической системой. Показано наличие постоянной (индигенной) и транзиторной (случайной) микрофлоры.

В настоящее время молекулярные механизмы стабильности взаимоотношений между индигенной и случайной микрофлорой изучены недостаточно. Однако получены данные об эволюционном характере процесса формирования нормальной микрофлоры, в частности микробной экологической системы кишечника.
Кишечный микробиоценоз во взаимосвязи с организмом хозяина рассматривается как своеобразный экстракорпоральный орган макроорганизма. В микроэкологической системе кишечника существуют корреляционные связи между отдельными семействами, родами и видами анаэробных и аэробных бактерий.

Качественное или количественное изменение одного из компонентов микробиоценоза оказывает влияние на всю систему в целом. Поэтому затяжные кишечные заболевания, в том числе инфекционной природы, в абсолютном большинстве случаев поддерживаются развившимся или имевшимся дисбактериозом кишечника.

Отсутствие эффекта от этиотропной терапии кишечными антисептиками (сульфаниламидами, хинолонами, нитрофуранами, антибиотиками и др.), особенно при хронических болезнях желудочно-кишечного тракта и усугублении патологического процесса на фоне выраженного дисбактериоза кишечника, позволяет рассматривать заболевания, связанные с нарушенным микробиоценозом, как самостоятельные, обусловленные дисбиозной условно-патогенной микрофлорой, занимающие свое место в клинике.

Микрофлора кишечника здорового человека и ее функции. Функцию микробной экологической системы желудочно-кишечного тракта можно уподобить работе крупной биохимической лаборатории, осуществляющей многие сотни биохимических процессов. Показано, что биомасса микробов, заселяющих кишечник взрослого человека, составляет 2,5 – 3 кг и включает до 450 - 500 видов бактерий. Соотношение биомассы анаэробов и аэробов составляет 1000:1. Микрофлора кишечника подразделяется на две части: облигатную (микроорганизмы, постоянно входящие в состав нормальной флоры и играющие важную роль в метаболических процессах и защите организма хозяина от инфекции) и факультативную (бактерии, часто встречающиеся у здоровых людей, но являющиеся условно-патогенными как этиологические факторы заболеваний в случае снижения резистентности макроорганизма).
Выявляются также микробы, не относящиеся к постоянным представителям микрофлоры кишечника, поступающие, по-видимому, с термически необработанными овощами и фруктами. Периодически в просвете кишечника здорового человека может обнаруживаться небольшое количество возбудителей инфекционных болезней, не приводящих к развитию патологического синдрома до тех пор, пока защитные системы организма хозяина препятствуют их размножению. Количественные соотношения между различными микробными популяциями стабильны. Доминирующими представителями облигатной микрофлоры являются неспорообразующие анаэробы: бифидо- и лактобактерии, бактероиды. Бифидобактерии и бактероиды составляют 85-98% микрофлоры кишечника.
Нормальная микрофлора кишечника выполняет и регулирует многие функции организма. В процессе ее жизнедеятельности образуются органические кислоты, снижающие рН среды толстой кишки до 5,3 - 5,8. Создавая кислую среду, они препятствуют размножению патогенной, гнилостной и газообразующей микрофлоры кишечника. Бифидо- и лактобактерии обладают выраженным антагонизмом, регулируют количественный и качественный состав нормальной микрофлоры кишечника, сдерживают рост и размножение в нем патогенных и условно-патогенных микробов.

Бифидо- и лактобактерии, эу- и пропионобактерии, бактероиды способствуют ферментативному перевариванию пищевых ингредиентов: усиливают гидролиз белков, сбраживают углеводы, омыляют жиры, растворяют клетчатку, стимулируют перистальтику кишечника, оптимизируют эвакуацию кишечного содержимого. Эшерихии, бифидо- и эубактерии выполняют витаминообразующую функцию (участвуют в синтезе и всасывании витаминов К, группы В, фолиевой и никотиновой кислот). Кроме того, они способствуют синтезу незаменимых аминокислот, лучшему усвоению солей кальция, витамина D. Метаболиты бифидо- и лактобактерий препятствуют микробному декарбоксилированию пищевого гистидина и повышению количества гистамина, то есть обладают антианемическим, антирахитическим и антиаллергическим действием.
Бактериальные модулины бифидо- и лактобактерий стимулируют лимфоидный аппарат, синтез иммуноглобулинов, интерферона, цитокинов, увеличивают уровень пропердина и комплемента, повышают активность лизоцима и способствуют уменьшению проницаемости сосудистых тканевых барьеров для токсичных продуктов патогенных и условно-патогенных микроорганизмов, препятствуют транслокации бактерий во внутренние органы и кровь (рис. 1, 2). Анаэробные бактерии вырабатывают биологически активные вещества, такие как -аланин, 5-аминовалериановая и -аминомасляная кислоты, а также медиаторы, влияющие на функцию желудочно-кишечного тракта, печени, сердечно-сосудистой системы, кроветворения, обменные процессы и т.д.

Однако микрофлора кишечника имеет двойственный характер, проявляющийся наряду с положительными ее функциями отрицательным воздействием на организм хозяина. Так, в родах Bacteroides и Clostridium встречаются штаммы, обладающие патогенными свойствами, способные вызывать эндогенный инфекционный процесс, дисфункцию различных органов желудочно-кишечного тракта. Некоторые кокки при попадании в несвойственные им места обитания или при повышении количества могут вызывать гнойную инфекцию. При снижении общей иммунологической реактивности и формировании иммунодефицитного состояния возможно попадание условно-патогенных энтеробактерий, в том числе эшерихий, в кровь и возникновение токсико-септического состояния и развитие синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания, индуцируемого за счет их липополисахаридов.

В заключение следует отметить, что основными функциями нормальной кишечной микрофлоры являются:

 обеспечение колонизационной резистентности организма;
 участие в синтетической, пищеварительной и детоксицирующей функциях кишечника;
 стимуляция синтеза биологически активных веществ;
 поддержание высоких уровней лизоцима, секреторных иммуноглобулинов, интерферона, важных для иммунологической резистентности;
 морфокинетическое действие и усиление физиологической активности желудочно-кишечного тракта.

Микроэкологические нарушения кишечника и их клинико-патогенетическое значение. Микроэкологические нарушения, или дисбактериоз кишечника – это изменения качественного состава и популяционного уровня симбиотической микрофлоры кишечника, возникающие под воздействием различных причин. Нарушение микрофлоры кишечника характеризуется исчезновением или снижением числа облигатных ее представителей, с одной стороны, и увеличением популяционного уровня условно-патогенных микробов (энтеробактерий, стафилококков, грибов рода Candida и др.), отсутствующих или встречающихся в ничтожных количествах в норме, с другой. В итоге такие дисбиозные микробные ассоциации не в состоянии выполнить защитные и физиологические функции кишечника в условиях нормобиоценоза (рис. 3). Ведущая роль в формировании дисбактериоза принадлежит нарушению популяционного уровня анаэробов, в том числе бифидо- и лактобактерий, пропионовокислых и эубактерий и др. (рис. 4).
Для лабораторной диагностики дисбактериоза кишечника применяют:

 классический бактериологический анализ;
 биохимический экспресс-метод определения протеолитической (казеинолитической) активности супернатантов фекалий;
 высоковольтную хроматографию на бумаге по обнаружению аспартилглицина, спартиллизина, аланина, 5-аминовалериановой и аминомасляной кислот и др.;
ионную (определение биогенных аминов, желчных и карбоновых кислот, ароматических соединений) и газожидкостную хроматографию (обнаружение в фекалиях летучих жирных кислот уксусной, валериановой, капроновой, изомасляной и др.);
 микроскопию фекального мазка;
определение антилизоцимной ДНК-зной и РНК-зной активности.

Классификация дисбактериозов. Выделяют четыре степени дисбактериоза.
1-я степень (латентная, компенсированная форма) характеризуется незначительными изменениями в аэробной части микробиоценоза (увеличение или уменьшение количества эшерихий). Бифидо- и лактофлора не изменена. Как правило, кишечная дисфункция не наблюдается.

2-я степень (субкомпенсированная форма) — на фоне незначительного снижения содержания бифидобактерий выявляются количественные и качественные изменения эшерихий и увеличение популяционного уровня группы условно-патогенных бактерий, псевдомонад и грибов рода Candida.
3-я степень – значительно сниженный уровень бифидофлоры в сочетании со снижением содержания лактофлоры и резким изменением количества эшерихий. Вслед за снижением уровня бифидофлоры нарушается состав микрофлоры кишечника, создаются условия для проявления агрессивных свойств условно-патогенных микроорганизмов. Как правило, при дисбактериозе 3-й степени возникает дисфункция кишечника.

4-я степень – отсутствие бифидофлоры, значительное уменьшение количества лактофлоры и изменение содержания кишечной палочки (снижение или увеличение), возрастание числа облигатных, факультативных и не характерных для здорового человека видов условно-патогенных микроорганизмов в ассоциациях. Нарушается нормальное соотношение состава кишечного микробиоценоза, в результате чего снижается его защитная и витаминосинтезирующая функции, изменяются ферментативные процессы, возрастает уровень нежелательных продуктов метаболизма условно-патогенных микроорганизмов. Помимо дисфункции желудочно-кишечного тракта это может привести к деструктивным изменениям кишечной стенки, бактериемии и сепсису, поскольку снижается общая и местная сопротивляемость организма и реализуется патогенное действие условно-патогенных микроорганизмов.

Некоторые авторы классифицируют дисбактериоз кишечника по виду доминирующего возбудителя:

 стафилококковый;
 клебсиеллезный;
 протейный;
 бактероидный;
 клостридиозный (Cl. difficile);
 кандидамикозный;
 смешанный.

Латентные и субкомпенсированные формы течения дисбактериоза более характерны для легких и среднетяжелых форм дизентерии и сальмонеллеза, постдизентерийных колитов. Декомпенсированный дисбактериоз отмечается при тяжелом и затяжном течении острых кишечных инфекций, сопутствующих патологии желудочно-кишечного тракта, а также при неспецифическом язвенном колите, протозойных колитах.

Дисбактериоз кишечника является локализованной формой. Распространенный дисбактериоз вовлекает весь желудочо-кишечный тракт. Генерализация характеризуется развитием бактериемии, возможно развитие сепсиса и септикопиемии.

Дисбактериоз формируется у большинства больных острыми кишечными инфекциями в связи с недостаточно пока ясным влиянием патогенных микроорганизмов на нормофлору, изменением экологии кишечника, использованием этиотропных (антибактериальных) препаратов, ингибирующе действующих не только на патогенную, но и на обычную микрофлору кишечника. Развитию дисбактериоза способствуют стрессы, эндокринные нарушения, ионизирующая радиация, нарушения питания. Дисбактериозы и вторичные иммунодефицитные состояния формируются в условиях возрастающего экологически вредного воздействия окружающей среды на организм человека (рис. 5).

Снижение популяционного уровня облигатной микрофлоры, в первую очередь бифидо- и лактобактерий, обладающих высокой антагонистической активностью, создает условия для развития тех родов и видов энтеробактерий, размножение которых в нормальных условиях подавлено конкуренцией активных симбионтов. Чаще всего в этих условиях развиваются условно-патогенные бактерии - представители родов Klebsiella, Enterobacter, Proteus, Staphylococcus, Clostridium (Cl.difficile), Acinetobacter, Pseudomonas и грибов рода Candida, которые высокорезистентны к антибиотикам и менее требовательны к условиям размножения.

Дисбиозная микрофлора характеризуется селективным размножением клонов условно-патогенных бактерий, нередко обладающих сложными плазмидами резистентности, включающими гены, связанные с синтезом различных факторов патогенности (адгезины, цито- и энтеротоксины, антилизоцимный фактор, антидефенсины и др.). Изменение нормальной микрофлоры кишечного тракта при дисбактериозах может привести к нарушению функции кишечника. Нарушаются процессы пищеварения: всасывание питательных веществ, усвоение железа, кальция, синтез витаминов; утрачивается способность активации различных субстратов и ферментов в содержимом кишечника, развиваются гипопротеинемия и бактериемия.

Снижение ферментативной активности бифидо- и лактобактерий, а также смещение рН в щелочную сторону обусловливает торможение процессов утилизации организмом человека биологически активных соединений, усиление бродильных и гнилостных процессов. Нарушение колонизационной резистентности кишечника, связанное с изменением состава нормальной микрофлоры, способствует адгезии и колонизации слизистой оболочки патогенными и условно-патогенными бактериями, обусловливает поступление токсинов в кровоток, пролонгируя клинические проявления основного заболевания. Микроэкологические и иммунные нарушения препятствуют процессу выздоровления и элиминации возбудителя инфекции из организма больного.

Условно-патогенные бактерии, колонизирующие слизистую оболочку кишечника, вызывают нарушение всасывания углеводов, жирных кислот, аминокислот, азота, витаминов, конкурируют с индигенными микробами и организмом хозяина за участие в ферментации и усвоении питательных веществ, поступающих с пищей. Продукты метаболизма (индол, скатол, сероводород и др.) и токсины, продуцируемые условно-патогенными бактериями, снижают детоксикационную способность печени, усиливают симптомы интоксикации, подавляют регенерацию слизистой оболочки кишки, тормозят перистальтику и пролонгируют диспептический синдром.

При лечении острых кишечных инфекций антибиотиками дисбиотические изменения нарастают, и эубиоз длительно не восстанавливается. После ликвидации острых проявлений кишечных инфекций сохраняется снижение аппетита, нестабильность динамики массы тела, склонность к метеоризму, запорам или неустойчивому характеру стула, периодическому появлению в нем патологических примесей и большого количества воды. Нередко ухудшается характер стула на фоне резкого изменения питания, что является косвенным признаком дисбиоза.

Таким образом, при постановке этиологического диагноза острых и хронических дисфункций желудочно-кишечного тракта необходимо учитывать качественный состав и популяционный уровень различных видов индигенных и транзиторных представителей микрофлоры толстой кишки. В ряде случаев клиническое течение болезней связано с нарушением микроэкологии кишечника и доминированием тех или иных представителей условно-патогенной группы микроорганизмов.

Терапевтическая эффективность коррекции дисфункций желудочно-кишечного тракта зависит, как правило, от точности диагностики патологии, применения для ликвидации инфекционного очага селективных препаратов и последующих лечебных мер, связанных с восстановлением популяционного уровня основных представителей нормальной анаэробной микрофлоры кишечника. Благодаря коррекции нарушенной экологии микробов кишечника не только нормализуется функция желудочно-кишечного тракта, но и восстанавливается эубиоз других биотопов, ликвидируется вторичный иммунодефицит, сопровождающий дисбактериоз.


Список литературы
1. Бондаренко В.М., Учайкин В.Ф., Мурашова А.О. и др. // Дисбиоз: современные возможности профилактики и лечения. – М., 1995.
2. Воробьев А.А., Несвижский Ю.В., Буданова Е.В. и др. Популяционно-генетические аспекты микробиологического фенотипа кишечника здорового человека // Журн. микробиол. – 1995. – № 4. – С. 30–35.
3. Грачева Н.М., Гаврилов А.Ф., Соловьева А.И. и др. Эффективность нового бактерийного препарата биоспорина при лечении острых кишечных инфекций // Журн. микробиол. – 1996. – № 1. – С. 75–77.
4. Козлова Э.П., Гончарова Г.И., Семенова Л.П. и др. Динамика становления микрофлоры здоровых доношенных новорожденных детей // Журн. микробиол. – 1977. – № 2. – С. 73–79.
5. Куваева И.Б., Ладодо К.С. Микроэкологические и иммунные нарушения у детей. – М., 1991.
6. Лекарственные препараты в России: Справочник Vidal. – М., 1996.
7. Лыкова Е.А., Бондаренко В.М., Изачик Ю.А. и др. Коррекция пробиотиками микроэкологических и иммунных нарушений при гастродуоденальной патологии у детей // Журн. микробиол. – 1996. – № 2.– С. 88–91.
8. Феклисова Л.В., Ганина В.И., Иноземцева В.Ф. и др. Биопрепарат бифацид при лечении острых и хронических гастроэнтерологических заболеваний у детей и взрослых // Новые лекарств. препараты. – 1995. – № 8. – С. 15–21.
9. Шендеров Б.А., Манвелова М.А. Функциональное питание и пробиотики: микроэкологические аспекты. – М., 1997.
10. Demonstration of Nutritional Functionality of Probiotic Foods // Newsletter. – 1997. – N 1.
11. Fuller R. Probiotics: prospects of use in opportunistic infections. – N.Y., 1995.
12. Hentges D.J. (Ed.) Intestinal microflora in Health and Disease. – N.Y., 1983.
13. Hill M.G.(Ed.) Microbial Metabolism in the Digestive Tract. – N.Y., 1983.
14. Thornton G., O’Sullivan M., O’Sullivan D. et al. Human intestinal probiotic bacteria – production of antimicrobial factors // Ir. J. Med. Sci. – 1993. – Vol. 162, N 9. – P. 366.

Лекция на XIV школе-семинаре «Современные проблемы физиологии пищеварения, Пущино-на-Оке, 1997, опубликовано в Российском журнале гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии 1998, №1, стр. 66-70