Некоторые проблемы внедрения наукоемких продуктов на примере истории препарата Перфторан (часть 1)

Е.И. Маевский
Институт теоретической и экспериментальной биофизики РАН, Пущино Московской области
Эта статья появилась не по внутренней потребности автора, а как вынужденный ответ на множество однотипных вопросов, полученных мною при ознакомлении сугубо научных и врачебных аудиторий с препаратом Перфторан.
В самых различных уголках нашей страны вслед за профессиональными вопросами о свойствах первого на медицинском рынке кислородпереносящего кровезаменителя Перфторана, способах его применения, показаниях и возможных осложнениях возникали вопросы, касающиеся когда-то громких разбирательств и слухов о том, что препарат якобы опасен, канцерогенен, токсичен и вообще нет смысла его применять, а разработчики препарата проводили опасные эксперименты на людях…
Хочу в связи с этим обратить внимание сначала даже не на ответы на эти вопросы, а на тот факт, что эти слухи были исходно безответственными. Уже хотя бы потому, что, по существу требования Фармкомитета Минздрава СССР по безопасности были в советские времена и во многом остаются до настоящего времени намного жестче, чем где-либо в других странах мира, хотя по организации и форме проведения испытаний они нуждались в совершенствовании.
Так, официально в 80-е годы в СССР приказом Министра Здравоохранения запрещался даже контакт разработчиков препаратов с теми, кто выполнял клинические испытания, что, конечно же, абсурдно. Во всем мире именно разработчик представляет клиницистам материалы доклинических исследований и вместе с клиницистами – будущими испытателями составляет подробнейший протокол испытаний, а затем организует и осуществляет мониторинг и назначает аудит клинических баз, на которых проходят испытания. Но и безо всяких приказов ясно, что невозможно представить такого врача, который мог бы подпустить к своему пациенту экспериментаторов-разработчиков пусть даже самого чудесного препарата. Врачи консервативны, и это хорошо.
Каждый врач имеет свой опыт и свою методику лечения. Опыт показывает, что нередко лечащий врач оберегает курируемых им больных от чрезмерного внимания даже своих коллег по клинической практике. Но сложности биографии Перфторана не экзотика. Многие проблемы его создания – превращения научно-исследовательской разработки в коммерческий продукт не могут рассматриваться с позиций только проявления чьей-то злой воли.
В процессе создания любого наукоемкого изделия возникает масса непредвиденных субъективных и объективных проблем, нередко превращающихся в непреодолимые препятствия. Не была исключением и биография препарата Перфторан. Его разработка и создание были направлены на выполнение социально значимого заказа военно-полевой медицины и интенсивной инфузионно-трансфузионной терапии мирного времени. По-видимому, социальная значимость этой научно-исследовательской работы предопределила разрастание обычных проблем, присущих многим научным сообществам, до масштабов трагедии целых коллективов. П
режде чем касаться этих проблем рассмотрим, что представляет собой препарат Перфторан, и какие научные задачи необходимо было решать при его создании. После второй мировой войны накопленный опыт военно-полевой медицины и анализ причин массовых потерь в военных условиях и при различных катастрофах побудили ученых США, Японии, Канады, Франции, Германии, Великобритании, Швеции, Китая, Италии, ряда других государств и, конечно, нашей страны сосредоточить усилия на разработке кислородпереносящих кровезаменителей, которые можно было бы производить из химических соединений, независимо от источников биологического сырья, которые освободили бы врачей, больных и раненых от опасности переноса инфекций, от реакций отторжения биологически несовместимой чужеродной ткани и от проблем определения и учета иммунологической совместимости.
Эти усилия сконцентрировались на двух основных направлениях. Первое, создание кровезаменителей на основе полимерного гемоглобина и второе – кровезаменителей на основе эмульсий полностью фторированных органических соединений (ПФОС). Современные достижения в этих областях науки и технологии недавно были исчерпывающим образом проанализированы в обзоре Jean Riess [2001]. Здесь я отмечу лишь одно существенное различие между этими двумя направлениями исследований. При создании различных версий препаратов полимерного гемоглобина исследователи стараются оптимальным образом промоделировать и воспроизвести функции и свойства гемоглобина эритроцитов и его внутриэритроцитарного окружения, которые сформировались в результате многомиллионнолетнего эволюционного отбора.
Критерии, которыми руководствуются исследователи при разработке эмульсий ПФОС, далеко не очевидны и, на мой взгляд, окончательно не определены. Эта неопределенность является оселком, на котором испытываются устоявшиеся и новые представления и терпят крушение целые научные коллективы. Итак, ПФОС чрезвычайно стабильны, инертны химически и метаболически, способны физически растворять любые газы, в том числе и кислород благодаря тому, что представляют жидкости со свойствами, близкими к свойствам газов: в ПФОС межмолекулярные взаимодействия так же слабы, как в газах.
При отборе ПФОС как компонентов эмульсий, предназначенных для возмещения частично утраченной кислородтранспортной функции крови, руководствуются, в первую очередь, устоявшимися фармакологическими представлениями по безопасности, специфической активности, фармакодинамике и фармакокинетике известных плазмозаменителей и жировых эмульсий.
В приложении к рассматриваемому нами объекту ряд требований приобретают особую значимость, а именно: эмульсии ПФОС должны – стабильно сохранять высокую дисперсность при хранении и при попадании в кровоток, – иметь высокую кислородную емкость и способность доставлять кислород к тканям, – обеспечивать улучшение реологии плазмы и форменных элементов крови, – быть максимально биосовместимыми, то есть не восприниматься организмом реципиента как чужеродная субстанция, например, не инициировать тромбообразование, не активировать систему комплемента и не обладать антигенной активностью, – как можно дольше циркулировать в кровеносном русле, – как можно меньше захватываться клетками ретикулоэндотелиальной системы (РЭС) и как можно быстрее выводиться из клеток РЭС. В целом перечисленные требования оказались эклектичными.
Так, наиболее пригодные по физико-химическим свойствам ПФОС и их эмульсии зачастую имели биологически неприемлемые характеристики. Например, выяснилось, что те ПФОС, которые образуют наиболее стабильные эмульсии, после аккумуляции удерживаются клетками РЭС слишком долго – в течение времени, соизмеримого с длительностью жизни животных. Обладающие исключительно высокой кислородной емкостью ПФОС (в 30 раз большей, чем у воды) образуют существенно менее стабильные эмульсии, очень быстро выводятся из кровотока через легкие, повреждая их.
Не менее эклектичны требования и к поверхностно-активным веществам (ПАВ), выполняющим роль эмульгаторов и стабилизаторов частиц эмульсий ПФОС. Оказалось, что эмульсии ряда ПФОС легко стабилизируются синтетическими неионогенными полимерными ПАВ, но эти эмульсии в большинстве случаев обладают высокой реактогенностью – вызывают анафилактоидные реакции, вероятнее всего, вследствие активации системы комплемента.
Более того, чем стабильнее эмульсии ПФОС образуются с данным ПАВ, тем более выражены у этих ПАВ детергентные свойства, неизбежно обусловливающие повреждение биологических мембран. Напротив, неповреждающие биологические мембраны ПАВ, как правило, образуют нестабильные эмульсии ПФОС. Использование природных фосфолипидных ПАВ позволяет избежать множества биологических неприятностей, но не обеспечивает получения тонкодисперсных эмульсий, обладающих низкой реактогенностью, и требует применения дополнительных средств защиты препарата от повреждающего действия активных форм кислорода.
В препарате Перфторан материализовались компромиссные решения перечисленных и неупомянутых здесь физико-химических и биологических проблем. Перфторан содержит 10 объемных процентов смеси быстровыводящихся ПФОС (перфтордекалин и его сателлиты по синтезу) и медленновыводящихся ПФОС (перфторпараметилциклогексилпиперидин и его сателлиты по синтезу). Эмульсия этих ПФОС стабилизирована в изотоническом водно-солевом растворе с помощью проксанола 268 (блок-сополимера этиленоксида и пропиленоксида) – синтетического неионогенного ПАВ.
Использование проксанола 268 при выбранной композиции ПФОС позволило достигнуть высокой степени дисперсности эмульсии при среднем размере частиц 0.06 мкм с узким распределением частиц по размерам. Хранится Перфторан в замороженном виде. В отличие от предшественника (японского препарата Флюозол-ДА), вся композиция Перфторана находится в одном флаконе, препарат готов к употреблению без каких-либо манипуляций по смешиванию компонентов и после размораживания может использоваться в течение 1-2 недель.
В 1996 году Перфторан зарегистрирован Минздравом РФ как официнальное лекарственное средство и выпускается ОАО Научно-производственной фирмой «Перфторан» в г. Пущино. Подробно о Перфторане и научных задачах, решенных при его создании можно прочесть в обзоре Г.Р.Иваницкого (2001). Суть первоначальных проблем на пути создания и внедрения Перфторана в иронической форме отражена в высказывании, часто звучавшем 20 лет тому назад в устах Генриха Романовича Иваницкого: «Решение любой научной проблемы проходит несколько этапов: шумиха, неразбериха, наказание невиновных, награждение непричастных».
По существу речь идет о проблемах поиска и выбивания средств на исследования, признания и закрепления авторских прав, сложности учета творческого вклада каждого разработчика, о борьбе за признание приоритета коллектива, противоречиях между сотрудниками и руководством, о конкуренции, недоверии и в результате о сокрытии и утрате информации о многих оригинальных и перспективных решениях. Действительно на примере создания Перфторана видно, что многие пионеры-разработчики первых эмульсий ПФОС в Советском Союзе забыты, или, по крайней мере, оказались в тени.
История создания в СССР эмульсий ПФОС до начала разработки Перфторана известна мне лишь фрагментарно, поэтому я не берусь полностью и беспристрастно изложить возникавшие тогда проблемы. Первые эмульсии ПФОС начали разрабатывать в Ленинградском НИИ гематологии и переливания крови под руководством Зои Алексеевны Чаплыгиной в конце 60-х – начале 70-х годов. З.А. Чаплыгина организовала небольшой, но работоспособный коллектив творческих сотрудников, который после ее смерти возглавила Людмила Аркадьевна Седова.
Из этого коллектива до нашего времени сохранилась и активно работает в проблеме эмульсий ПФОС лишь д.б.н. Ирина Николаевна Кузнецова. В связи со стратегической важностью разработки кислородпереносящего кровезаменителя эта тема в начале 70-х попала под контроль головного учреждения - Центрального ордена Ленина института гематологии и переливания крови, расположенного в Москве.
Руководителем соответствующей лаборатории и проблемы в ЦОЛИПКе стал Николай Иванович Афонин при непосредственном участии Григория Яковлевича Розенберга, чья лаборатория занималась созданием гемоглобинового кровезаменителя. Естественно, что ЦОЛИПК имел более близкий доступ к большим средствам, чем Ленинградский НИИГПК. Следует признать, что в лаборатории у Н.И.Афонина были собраны блестящие молодые специалисты, среди них О.Э.Оксинойд, Д.П.Сидляров, Ю.Д.Апросин, У.У.Ахсянов. Н.Н.Контугоанов и многие другие.
Уже в этом сложении и соподчинении двух коллективов из ЦОЛИПКа и ЛНИИГПКа была первая коллизия. Явно вырвавшиеся вперед и поначалу намного более компетентные ленинградские специалисты попали в служебную и финансовую зависимость от ЦОЛИПКа. Ленинградцы обязаны были передавать свои пионерские разработки в ЦОЛИПК. Возникшие конкурентные отношения и неудовлетворенные научные амбиции не могли способствовать плодотворному объединению усилий этих действительно замечательных научных коллективов. Реально, на мой взгляд, в течение целого десятилетия так и не был создан коллектив единомышленников.
В какой-то мере большему объединению ленинградцев и москвичей способствовало подключение к разработке эмульсий ПФОС в 1979 году третьего чужеродного для Минздрава фигуранта - Института биологической физики АН СССР (ИБФ АН ССР) из Пущинского научного центра АН СССР. Результатом общих усилий этих двух коллективов, так и не превратившихся в единый рабочий организм, стал препарат Перфукол, который был в чем-то хуже первоначальных оригинальных разработок. Вспоминая 1979 год, нельзя не вспомнить пионера советских эмульсий ПФОС Наталью Викторовну Коновалову - сотрудницу широко известного в тот период НИИ по биологическим испытаниям химических соединений.
В Институте элементоорганических соединений АН СССР (ИНЭОС АН СССР), на базе которого работала в тот период Наталья Викторовна, ее называли «матерью» эмульсий ПФОС. Н.В.Коновалова была к 1979 году наиболее знающим и опытным специалистом, решившим многие физико-химические и технологические проблемы получения и наработки эмульсий ПФОС методом экструзии под высоким давлением. Однако в силу своих характеристических особенностей она не могла ни с кем поделиться своими открытиями и разработками. Насколько это было возможно, она работала скрытно и все делала самостоятельно, никого не привлекая к своим исследованиям.
Никто не знал ее рецептуры, типа оборудования и места, где она нарабатывала в 1979 году великолепные эмульсии ПФОС. Н.В.Коновалова претерпела множество невзгод и теряла место работы из-за своей неуступчивой скрытности, боязни потерять авторские права и быть забытой. Она не пошла на сотрудничество ни с минздравовской научной группировкой, ни с ИБФ АН СССР, хотя работала в то время в помещении ИНЭОС АН СССР в лаборатории академика Ивана Людвиговича Кнунянца, всемерно стимулировавшего развитие этих работ в ИБФ АН СССР. Н.В. Коновалова в июне 1979 года передала в ИБФ АН СССР около литра своей эмульсии ПФОС.
Эта эмульсия была использована Феликсом Федоровичем Белоярцевым и его сотрудниками для массивного кровезамещения на собаке 26 июня 1979 года. Собака выжила. В этом заслуга Н.В.Коноваловой и в значительной мере - реанимационного искусства Ф.Ф.Белоярцева и его ближайших помощников Владимира Андреевича Симанова, Бахрама Исламовича Исламова и Рудольфа Вячеславовича Бобровского. Как бы то ни было, но это было первое в СССР (по словам академика И.Л.Кнунянца) массивное кровезамещение, выполненное с помощью эмульсии ПФОС на крупном животном, а не на мышах и крысах.
И это была эмульсия неизвестной рецептуры, приготовленная Н.В.Коноваловой. Ровно полгода спустя 26 декабря 1979 года эмульсия ПФОС была использована еще в одном пионерском эксперименте. Тогда аспирант ИБФ АН СССР Николай Викторович Шибаев и автор этих строк с горем пополам наработали на ультразвуковом дезинтеграторе УЗДН около 500 мл эмульсии перфтортрибутиламина, стабилизированной проксанолом 168, и приготовили смесь этой эмульсии с очередной и, как оказалось, последней порцией эмульсии ПФОС.
Эта дикая смесь была использована здесь же в ИБФ АН СССР Ф.Ф.Белоярцевым и Сергеем Михайловичем Чилая (руководителем лаборатории Института клинической и экспериментальной хирургии, Тбилиси) для кардиоплегии – сохранения отключенного от кровотока сердца собаки. Все свидетели этого эксперимента были поражены качеством сохраняемого сердца: длительное время контрактура не развивалась, несмотря на отсутствие коронарной перфузии. Больше Н.В. Коновалова с нами не сотрудничала, и Ф.Ф. Белоярцев - руководитель работ в ИБФ АН СССР считал, что мы можем справиться без нее.
Я до сих пор жалею, что мы не смогли преодолеть отчужденность Н.В. Коноваловой и построить рабочее взаимодействие с ней. От этого пострадало развитие всего направления, из-за этого было потрачено впустую много сил, средств и здоровья. И я не уверен, что мы достигли мастерства и уровня знаний Н.В. Коноваловой. Однако время ушло. Перфторан был сделан без нее, и о ней почти все забыли… Совершенно обратный пример сплочения множества разнородных научно-исследовательских и производственных коллективов, также наделенных высоким уровнем амбиций, являет собой объединение химиков «фторуглеродчиков» вокруг фигуры академика Ивана Людвиговича Кнунянца.
Наверняка, и среди них были непризнанные и забытые. Это неизбежно, когда работа идет не по открытому плану, и когда в работе участвует множество коллективов: от ИНЭОС АН СССР и Государственного института прикладной химии и его филиалов до гигантского Кирово-Чепецкого Химкомбината. Однако, конкурентные отношения и проявление амбиций в среде химиков «фторуглеродчиков» не приняли столь болезненных форм, как это случилось среди создателей эмульсий ПФОС. Единению химиков способствовал высочайший авторитет академика И.Л.Кнунянца, авторитарность управления, высокая требовательность, темперамент, энергия и, безусловно, доброе человеческое отношение к людям.
Я не встречал в своей жизни более требовательного (иногда чрезмерно жесткого) и более демократичного академика по отношению к младшим по уровню и возрасту сотрудникам. Полагаю, что поэтому и рядом с ним работали умные, высококвалифицированные профессионалы, добрые и порядочные люди. Мне лично посчастливилось работать достаточно тесно с двумя его сотрудниками: с Кириллом Николаевичем Макаровым и Львом Львовичем Гервицем. Их взаимоотношения того времени, характер взаимодействия с руководителем академиком И.Л.Кнунянцем - пример доброжелательного и плодотворного научного сотрудничества.
Именно они создали препарат ПФМЦП – оригинальный компонент Перфторана, именно они разработали оригинальные и технологичные способы очистки ПФОС и контроля качества ПФОС, и это они давали возможность работать у себя в лаборатории Н.В.Коноваловой, несмотря на ее сложный характер. Второй позитивный пример опять из химической среды. В Научно-исследовательском институте полупродуктов и красителей коллектив лаборатории Георгия Иосифовича Быстрицкого дал жизнь компоненту Перфторана неионогенному ПАВ - проксанолу 268 и проксанолу 168. Благодаря Г.И.Быстрицкому и его сотрудникам Цецилии Максимовне Гельфер и Светлане Владимировне Елецкой, общими усилиями с сотрудниками ИБФ АН СССР Владимиром Викторовичем Архиповым, Эдуардом Федоровичем Илларионовым и Бахрамом Исламовичем Исламовым были определены основные критерии качества и получен препарат ПАВ, превосходящий по своим токсикологическим характеристикам зарубежный аналог Плюроник F-68.
Не могу не привести в качестве примера человеческих отношений ситуацию, сложившуюся при формировании коллектива на соискание Премии Правительства Российской Федерации в 1998 году. В состав коллектива претендентов на Премию от создателей проксанола мог быть включен только один человек и это должен был быть Г.И. Быстрицкий. Но в тот период С.В. Елецкая тяжело болела. И для того, чтобы поддержать ее морально и хоть как-то облегчить борьбу с тяжелым недугом, в состав коллектива соискателей Премии была включена Светлана Владимировна, а не Георгий Иосифович. Редкий случай истиной порядочности.
К сожалению, создание Перфторана происходило в менее идиллической обстановке. На стадии «шумихи», в апреле 1980 года после публичного представления невероятных достижений АН СССР: первое успешное массивное возмещение кровопотери на крупном животном эмульсией ПФОС, первая длительная успешная кардиоплегия, разработка методики получения биосовместимых эмульсий, наличие именно в АН СССР оригинальных дезинтеграторов высокого давления, необходимых для экструзионного получения эмульсий ПФОС – на Президиуме АН СССР было принято Постановление № 367, открывавшее зеленую дорогу перфторуглеродной тематике в Институтах Академии Наук СССР и обеспечивающее их небольшим целевым финансированием.
Куратором всего перфторуглеродного направления (химических и медико-биологических исследований) был определен вице-президент АН СССР академик Юрий Анатольевич Овчинников. Административный импульс, приданный Президиумом АН СССР, был в полной мере использован рабочим коллективом, возглавляемым академиком Иваном Людвиговичем Кнунянцем, директором ИБФ АН ССР членом-корреспондентом АН СССР Генрихом Романовичем Иваницким и заведующим лабораторией медицинской биофизики и биохимии ИБФ АН СССР д.м.н. профессором Феликсом Федоровичем Белоярцевым, для создания в том же году Всесоюзной Целевой комплексной научно-технической программы ОЦ042, позволявшей объединить усилия более 40 научно-исследовательских и производственных учреждений из 13 Министерств и Ведомств.
Огромную труд в создании этой программы проделали сотрудники ИНЭОС АН СССР и ИБФ АН СССР. Лично И.Л.Кнунянц, Г.Р.Иваницкий и Ф.Ф.Белоярцев в невероятно короткие сроки получили согласования по заданиям Программы во всех Учреждениях и инстанциях задействованных Министерств и Ведомств. Невероятный труд по созданию текста Программы был выполнен Жанной Васильевной Савельевой – сотрудницей ГКНТ при непосредственной помощи зампреда ГКНТ по химии Кирилла Михайловича Дюмаева. Руководителем Программы ОЦ042 также, как и другой Всесоюзной Целевой Программы по биотехнологии, был назначен вице-президент АН СССР академик Ю.А.Овчинников.
В результате принятия Программы ОЦ042 появилась официально санкционированная возможность и финансовая основа для объединения усилий минздравовских, академических и индустриальных коллективов. Но это объединение состоялось лишь формально и в весьма усеченном виде. Виной тому были неудовлетворенные амбиции, желание первенствовать, отсутствие безукоснительно авторитетного руководства. Коллективы Минздрава вполне резонно считали себя корифеями в этой проблеме и не имели никакого желания передавать свои разработки выскочившему вперед ИБФ АН СССР. Химикам Академии наук, Минсредмаша и Минхимпрома было одинаково интересно и выгодно поддерживать два конкурирующих центра по созданию эмульсий ПФОС. Несмотря на великолепное умение руководить огромными коллективами и блестящее председательство на заседаниях Координационного Комитета с участием 13 замминистров, вице-президент АН СССР академик Ю.А.Овчинников исполнял роль формального лидера, ведающего финансами, но не руководившего работами по Программе ОЦ042 и лишь в малой степени отслеживающего ход выполнения заданий Программы.
Его основным и гораздо более перспективным детищем была Программа по биотехнологии. Поэтому в декабре 1983 года, когда Фармакологический Комитет Минздрава СССР уже завершал рассмотрение материалов по доклиническим испытаниям препарата Фторосан (такое название имел препарат, названный 12 января 1984 года Перфтораном), вице-президент АН СССР академик Ю.А.Овчинников был назначен совместным Постановлением Госплана СССР, ГКНТ СССР и Президиума АН СССР руководителем Координационного Комитета по Программе «Биотехнология». Неожиданно он перестал быть руководителем перфторуглеродной Программы ОЦ042. Это событие было явным ущемлением полномочий вице-президента.
Руководителем Программы ОЦ042 был назначен академик И.Л.Кнунянц, его заместителем - член-корреспондент Г.Р.Иваницкий. Это было справедливо, но крайне не предусмотрительно. Дело в том, что все финансовые потоки, идущие в Академию наук и, в частности, в ИНЭОС АН СССР и в ИБФ АН СССР, целиком контролировал вице-президент АН СССР академик Ю.А. Овчинников. Естественно, поток средств на работы по Программе ОЦ042 начал иссякать со страшной скоростью, особенно после того, как 12 января 1984 года Фармкомитет Минздрава СССР дал разрешение на первую фазу клинических испытаний Перфторана.
Поступление средств почти прекратилось в 1985 году, когда пошла вторая фаза клинических испытаний Перфторана, и работа по созданию химически чистых перфторуглеродов биомедицинского назначения была выдвинута в апреле 1985 года на соискание Государственной Премии СССР в области химии без согласования с бывшим руководителем Программы ОЦ042 вице-президентом АН СССР академиком Ю.А.Овчинниковым. По-видимому, в этот период завершилось превращение бывшего руководителя Программы ОЦ042 в первого недоброжелателя перфторуглеродной тематики и Перфторана, в частности. В результате было инициировано следствие со стороны Генпрокуратуры и КГБ по поводу нарушений регламента и фальсификации материалов по доклиническим и клиническим испытаниям Перфторана.
Это разбирательство было поддержано руководством Минздрава СССР. Не последнюю роль здесь сыграло то, что никто из сотрудников учреждений Минздрава СССР, принимавших в течение пятнадцати лет активное участие в создании эмульсий ПФОС, не был включен в состав соискателей Госпремии, что явно было несправедливо. Немало незаслуженно обиженных, забытых и, возможно, завидующих оказалось и внутри академических институтов, что разъедало рабочий коллектив самым гадким образом. Поспешные и «праведные» усилия объединенной спецкомиссии представителей Президиума АН СССР и Минздрава СССР завершились в первых числах октября 1985 года снятием работы с третьего тура прохождения на Госпремию.
Позже, после того, как в ночь с 17 на 18 декабря 1985 года профессор Ф.Ф.Белоярцев покончил жизнь, разработчиков препарата Перфторан обвинили в несанкционированных испытаниях на людях, в финансовых злоупотреблениях и в хищении наркотиков. По этим поводам нет смысла объясняться в данной публикации, так как эти обвинения были абсурдны и не имели реальной почвы. Здесь я считаю нужным обратиться к тем обвинениям, которые, как тогда казалось спецкомиссии и следователям, имели серьезную «фактическую» основу: препарату Перфторан приписывалась канцерогенность, токсичность и отрицалось наличие специфических кислородтранспортных свойств, разработчики обвинялись в нарушении регламента и правил испытаний.
Откуда и почему возникли представления о канцерогенности Перфторана. Поначалу, мне казалось, что это в чистом виде злобная выдумка наших недоброжелателей. По прошествии почти двух десятилетий я начал понимать, что не совсем был прав. Попытаюсь сейчас объяснить причины, побудившие изменить представления о наличии только злого умысла в прозвучавших тогда обвинениях. К 1985 году было точно выяснено, что японский препарат Флюозол ДА не обладает мутагенными и канцерогенными свойствами. Перфторан и его компоненты также не обладали мутагенными свойствами. Но исследования по выявлению возможной канцерогенности Перфторана были лишь на половине пути. Предварительные отчеты Института проблем онкологии им. Е.Кавецкого свидетельствовали о том, что какие-либо опасения не имеют оснований. Однако до заключительного отчета была дистанция длиной в полтора года.
При этом некоторые сотрудники ИБФ АН СССР самостийно и тайно (!) занимались подсчетом «опухолей», сеяли панику в рядах исследователей и давали пищу для недобросовестных оппонентов. И хотя результаты этих самостийных непрофессиональных «подсчетов» были целиком опровергнуты уже 29 сентября 1985 года данными патоморфологических исследований, выполненных Александром Эдуардовичем Васильевым под руководством профессора Аркадия Михайловича Голубева на кафедре патанатомии Астраханского мединститута, эти «подсчеты» тоже фигурировали в качестве аргументов при разбирательстве спецкомиссией.
В 1987 году окончательный отчет Института проблем онкологии им. Е.Кавецкого показал, что Перфторан не канцерогенен. Более того, было обнаружено, что частота находок злокачественных новообразований значимо уменьшается после неоднократного введения животным пертфорана по сравнению с уровнем таковой у контрольных животных. И, наконец, в ходе этих исследований было неожиданно зарегистрировано увеличение продолжительности жизни у агрессивных мышей-самцов после неоднократного введения Перфторана. Однако те оппоненты, которые в октябре 1985 года декларативно приписывали Перфторану канцерогенные свойства, отлично понимали, что аргументированный ответ опоздает.
К несчастью, подозрения относительно возможной канцерогенной опасности Перфторана имели и другую экспериментальную почву. Дело было не только в незавершенных исследованиях по канцерогенности. Благодаря исследованиям Виктора Викторовича Образцова, Дины Григорьевны Шехтман и Геннадия Романовича Сологуба уже в 1985 году было обнаружено, что после инфузии даже небольших доз Перфторана происходит активация цитохром Р450 - зависимой монооксигеназной системы печени. Индукция цитохрома Р450 была подтверждена и другими исследователями, в том числе одним из членов спецкомиссии. Факт трехкратной активации дал повод «доброжелателям» вещать о супериндукции цитохрома Р450 под влиянием Перфторана, подобной той, которая имеет место после попадания в организм человека и животных суперканцерогена ксенобиотика диоксина. Далее не надо было иметь большого воображения, чтобы отождествить Перфторан с диоксиновой опасностью.
Спустя два года работами В.В. Образцова и Д.Г. Шехтман при активном содействии специалистов Новосибирского Академгородка было установлено, что после попадания ПФОС в печень наблюдается индукция цитохрома Р450 фенобарбитального типа, не имеющая никакого отношения к индукции «канцерогенных» изоформ цитохромов монооксигеназной системы печени. Оказалось, что Пефторан способствует активации детоксицирующей функции печени: ряд липофильных ядов после перфторановой индукции синтеза цитохрома Р450 намного быстрее подвергаются обезвреживанию. В настоящее время эти свойства перфторана послужили основанием для создания новых видов терапии некоторых видов отравлений.
На эту тему защищены блестящие диссертационные работы в Военно-медицинской академии в Санкт-Петербурге, а Инструкция Фармкомитета рекомендует использовать это свойство Перфторана при лечении отравлений, вызванных многими липофильными ядами и психотропными препаратами. Остается только пожалеть, что тогда, в 1985 году невозможно было все это предвидеть и дать аргументированный отпор декларациям о якобы имеющей место канцерогенности Перфторана. В тот период многое еще не было известно.
Откуда и почему возникли слухи о токсичности Перфторана. Любой исследователь, работавший с Перфтораном, знал, что токсичность не выявлена при исследовании острой и хронической токсичности и что величина полулетальной дозы препарата превышала объем циркулирующей крови более чем в 2 раза. И все-таки… Создавалась намеренная путаница. Уже к концу 1984 года было показано, что препарат Перфукол так же, как и препарат Перфторан, не проявляет токсических свойств при исследовании на мелких животных - мышах и крысах. Однако среди кроликов, которым однократно вводили Перфукол (не Перфторан) в тестовой дозе 10 мл на кг массы тела, наблюдалась массовая гибель в течение 2-3 месяцев.
При дозе Перфукола (или любой другой эмульсии из липофильных ПФОС) 20 мл на кг гибли все кролики. Подобную реакцию на введение эмульсии липофильных ПФОС описал задолго до этого L.Clark. Ничего подобного не наблюдалось после введения Перфторана, даже если его вводили одному и тому же кролику 20 или 30 раз. Последующие исследования, выполненные в лаборатории Николая Ильича Кукушкина в Институте биофизики клетки АН СССР, показали, что Перфторан как антидот обеспечивал спасение кроликов от неизбежной гибели, вызываемой введением эмульсии липофильных ПФОС. Однако «доброжелатели» Перфторана не желали видеть различия между безопасным Перфтораном и действительно далеко не безобидными эмульсиями липофильных ПФОС. Более того, инспирировалась абсурдная версия о том, что разработчики Пефрторана просто скрывают плохие результаты. Был еще один момент намеренной путаницы.
Оказалось, что Перфукол (не Перфторан) после хранения в пластиковой таре из безопасного препарата превращался в токсичный препарат даже для мелких животных. Очевидно, липофильные ПФОС и фосфолипиды – составные компоненты Перфукола экстрагировали из материала пластиковых пакетов какие-то токсичные соединения. Перфторан согласно Фармакопейной статье упаковывался в стеклянные флаконы, но часть препарата расфасовывалась в пластиковые пакеты (что не было предусмотрено регламентом).
И хотя Перфторан, хранившийся в пластиковых пакетах, также не был токсичен, как и Перфторан, хранившийся в стеклянных флаконах, дознаватели и «доброжелатели» вновь были уверены в том, что разработчики Перфторана скрыли данные о его токсичности. Под эгидой дознавателей дважды в независимых учреждениях Минздрава проводилась токсикологическая экспертиза с целью доказать, что хранившийся в пакетах Перфторан становится токсичным. Но, слава богу, Перфторан оставался не токсичным и после хранения в пластиковых пакетах. Таким образом, данные о токсичности других препаратов эмульсий ПФОС, приписывались Перфторану под разговоры о том, что это ведь тоже эмульсия ПФОС, которая мало чем отличается от других. Очень опасное и неконструктивное заблуждение.
Скандал вокруг японского препарата Флюозол ДА был большим ударом по Перфторану. Причиной скандала стала неожиданно высокая реактогенность Флюозола ДА (до 35% случаев), выявленная при ограниченных клинических испытаниях препарата в США, тогда, как из результатов клинических испытаний Флюозола ДА в Японии более чем на 600 пациентах следовало, что реактогенность препарата относительно невелика – примерно 5% случаев.
Такое расхождение в американских и японских данных по реактогенности Флюозола ДА послужило основанием для публичного обвинения японских исследователей в фальсификации данных и давлении на врачей с целью сокрытия истиной реактогенности препарата. Затем появилась масса научных работ, в которых были реанимированы представления 1957 года о реактогенности жировых эмульсий, в значительной мере обусловленной использованием неионогенного ПАВ – блок-сополимера этиленоксида с пропиленоксидом. Было убедительно показано, что причиной реактогенности у эмульсий ПФОС также может быть этот неионогенный ПАВ, который использован и при конструировании Перфторана. Позиция дознавателей-доброжелателей была проста: уж если японские исследователи скрыли истинные данные о реактогенности Флюозола ДА, то уж наши, наверняка, обманули и скрыли данные о реактогенности Перфторана.
Продолжение>>>