Механизмы формирования свойств панкреатического секрета (Часть 2)

Г.Ф. Коротько, С.Э. Восканян
Российский центр функциональной хирургической гастроэнтерологии МЗ РФ, Краснодар


Часть 1>>>

Трудно переоценить значение панкреатических ферментов в пищеварительном конвейере тонкой кишки – они осуществляют гидролиз белков, полипептидов и олигопептидов, поли- и олигосахаридов, эмульгированных желчью триглицеридов в полости тонкой кишки, затем – в слое кишечной слизи и гликокаликсе щеточной каймы энтероцитов, подготавливая последующий заключительный мембранный гидролиз на мембранах их микроворсинок и сопряженное с ним всасывание мономеров нутриентов. Эта общая схема, конечно, не исключает всасывание в энтероцит некоторого количества три- и димеров, их последующий внутриклеточный гидролиз и транспорт мономеров из энтероцитов в кровь и лимфу.

Колоссальный ферментный потенциал панкреатической секреции, а в ДПК за сутки поступает 6–20 мг панкреатических ферментов, которые синтезируются каждым ациноцитом в исключительно высоком темпе – до 170 молекул ферментов в 1 минуту, не исключает варьирование соотношения ферментов в составе секрета в зависимости от вида рациона и диеты, состава и свойств дуоденального химуса. Это ставит под сомнение расхожее представление о возможности выделяемых ПЖ за сутки ферментов гидролизовать десятки и сотни килограммов полисахаридов и белков.
Такие расчеты «пробирочной биохимии» не принимают во внимание принцип экономии функций, причем столь «дорогостоящей» как синтез белка и того, что в естественных условиях кишечного пищеварения значительное количество панкреатических ферментов инактивируется и разрушается в ДПК, в последующих отделах тонкой кишки и в толстой кишке. Не учитывается и то, что панкреатические ферменты выполняют не только роль катализаторов гидролитической деполимеризации макронутриентов, но и совместно с электролитами принимают участие в саморегуляции секреции ПЖ.

Зависимость количества и свойств панкреатического сока от вида пищевых раздражителей была установлена в лаборатории И.П. Павлова уже в первых экспериментах на собаках с фистулой ПЖ. Последующими экспериментами было показано, что объем секреции определяется в основном секретиновым механизмом и, следовательно, кислотностью дуоденального содержимого, которая формируется в зависимости от дебита хлористоводородной кислоты желудочной секреции, буферных свойств пищевого желудочного содержимого, переводимого в ДПК, скорости его эвакуации из желудка и транзита по кишке.
Темп панкреатической секреции, концентрация в соке гидрокарбонатов и их дебит связаны прямой зависимостью с секреторной активностью дуктулоцитов и центроациноцитов. Секреция ПЖ ферментов, синтезируемых ациноцитами, определяется в основном долей участия в стимуляции их секреции м-холинергического, холецистокининового и гастринового механизмов.
Сложнее вопрос о механизме регуляторного варьирования соотношения в составе секрета различных ферментов. На первых порах в течение более полувека велся спор о «параллельности и непараллельности» секреции панкреатических ферментов.
В солидных руководствах и теперь эта проблема не обходится стороной. Сторонники «непараллельности» секреции ферментов постулируют возможность срочного изменения ферментного спектра секрета в зависимости от вида принятой пищи: углеводная пища вызывает преимущественное увеличение секреции амилазы, белковая – протеиназ, жировая – липазы. Противники этого взгляда отрицают такую возможность уже потому, что синтез ферментов ациноцитами и их экструзия в форме гранул в динамике секреторного цикла требуют до двух часов. Аргументы «за» и «против» многократно анализировались в литературе, в том числе и недавно [1; 4; 12; 13; 15], в связи с этим только замечу, что альтернативная теория С. Ротмана о возможности диффузного транспорта негранулированных ферментов из цитозоля ациноцитов путем экзо- и эндосекреции в два и более раз сокращает время вновь синтезированных панкреатических ферментов за пределами ациноцита [12].

Противоречивость экспериментальных данных о возможности срочного адаптивного изменения ферментного состава панкреатического секрета можно объяснить несколькими причинами. Во-первых, нельзя представлять эти изменения чрезвычайными, они выражаются лишь в трансформации соотношения в составе секрета протеиназ, α-амилазы и липазы. Изменения соотношений могут быть выражены в разной мере в зависимости от ряда «методических причин», в том числе от того, какими методами определяются ферменты (или зимогены) в секрете. Немаловажно в каком эксперименте и как получается секрет у экспериментальных животных или человека.
Конечно же, острый эксперимент сохранил свое значение для решения аналитических задач, но не может моделировать естественную секрецию в ответ на прием пищи. Такие вопросы решаются только в хроническом эксперименте. Но и в нем панкреатическая секреция трансформирована из-за потери сока из фистулы не только вне эксперимента, что можно предотвратить в некоторых конструкциях фистульных канюль, но и в ходе самого эксперимента. В условиях, когда секрет не поступает в ДПК (или аспирируется из нее при дуоденальном зондировании при исследовании секреции у человека) развивается гиперсекреция железы, так как исключается обратное торможение сокоотделения (см. ниже).
Показано, что ферментная адаптированность секреции ПЖ к виду принятой пищи в условиях полного отведения секрета или частичного возвращения его в полость ДПК через фистулу выражена в разной мере [4]. Установлено нарушение адаптированности секреции не только при потере сока, при несбалансированном питании фистульных собак, недостаточной, особенно по белку диете. В опытах с введением стимуляторов секреции ПЖ в ДПК немаловажно, что используется в качестве стимулятора секреции, насколько этот стимулятор адекватен. Например, секреция протеиназ в существенно большей мере стимулируется пепсиновым гидролизатом яичного белка, чем не подвергнутым действию пепсина яичным белком, которые вводились в ДПК в кислом растворе одинакового pH [4].

Одной из особенностей панкреатической секреции является ее характерное распределение по трем фазам после приема смешанной пищи человеком: на первую (мозговую) фазу приходится примерно 15% общего объема секрета, на вторую (желудочную) – 10% и на третью (кишечную) – 75-85%. Основное регуляторное обеспечение – стимуляция и торможение секреции ПЖ производится с сенсорного аппарата ДПК. В связи с этим встает вопрос о его функциональных возможностях в плане дифференцированности воспринимаемой информации.
Полимодальность дуоденальных сенсоров несомненна. С них рецептируется осмотическое давление, pH, температура химуса, концентрация в нем нутриентов, продуктов их гидролиза, гидролитических ферментов. Рецептируются также специфические параметры функциональной активности ДПК, в том числе гидростатическое давление в ее полости, сократительная активность мышечного аппарата кишки. В числе рецептируемых параметров состоят неспецифические метаболиты, антигены и стимулируемые ими иммунные процессы, обеспеченность кишки кровотоком [10; 11; 14; 17; 18].

Классические электрофизиологические исследования дуоденальной рецепции путем регистрации афферентной импульсации в ответ на соответствующие раздражения встречает технические трудности из-за множественности афферентов, функционально связанных с практически всеми висцеральными нервами. Регистрацию импульсных посылок осложняет и то, что афферентными проводниками от ДПК являются тонкие безмякотные волокна группы С. Поэтому информация об эффектах раздражения дуоденальных сенсоров часто базируется на регистрации внутри- и межсистемных эффектов. Именно таким путем получен большой экспериментальный и клинический материал о дуоденальных сенсорах.
Механизм нейрорецепции ДПК различен. Рецепторы типа телец Пачини, локализованные в слизистой, подслизистой и мышечной оболочках, воспринимают механические воздействия из полости кишки и деформации ее при сокращении и растяжении кишечной стенки, а также люминальное гидростатическое давление.
Химический субстрат может увеличить и уменьшить объем энтероцита, что воспринимается механорецептором. Определенная роль в деформации мукозы отводится энтерохромаффинным клеткам, высвобождающим серотонин, который паракринно действует на нервные окончания афферентного нерва, также реагирующего на деформацию кишечной стенки (рис. 1).


Допускаются многие механизмы полимодальной хемосенсорной сигнализации (рис. 2).

Во-первых, всасывающий энтероцит транспортирует из полости кишки многие вещества, в первую очередь нутриенты, которые действуют на субэпителиальные миофибробласты и терминали афферентных нейронов.
Во-вторых, так называемая эндокринная клетка, сообщающаяся с просветом ДПК, рецептирует параметры ее химуса и паракринно посредством пептидов и аминов передает информацию вышеназванным субэпителиальным проводящим структурам. Так, например, действует на ССК-А-рецепторы вагусных афферентов холецистокинин.
В третьих, возможно и в главных, дуоденальный эпителиальный пласт имеет полимодальные хемосенсорные щеточные клетки (brush cells), иногда называемые «вкусовыми клетками» из-за их функциональной и ультрамикроскопической схожести с таковыми полости рта [14].
Они паракринно передают посредством синтезируемых в них пептидов, аминов и NO информацию энтероцитам, открытым и закрытым энтериноцитам, миофибробластам, терминалям рецепторных нейронов, гладким миоцитам. Физиологически активные продукты щеточных рецепторных клеток попадают и в кровоток; миофибробласты также возбуждают окончания сенсорных нейронов. Таким же путем действуют продукты, синтезируемые энтериноцитами закрытого типа, не сообщающиеся с полостью ДПК, но паракринно инициируемые энтероцитами и щеточными клетками.

Итак, наличие полимодальных сенсоров дуоденальной слизистой, наличие механосенсоров в ней и в подслизистой оболочке кишки объясняет и подтверждает возможность срочных градуальных трансформаций количества и состава панкреатического секрета в зависимости от параметров дуоденального химуса и моторной активности ДПК.
Передача информации от дуоденальных сенсоров осуществляется нейропроводниковым импульсным путем через длинные, идущие через центральную нервную систему, и короткие, замыкающиеся в периферических экстра- и интрамуральных ганглиях, рефлекторные дуги, конечные нейроны которых используют в роли нейротрансмиттеров ацетилхолин, норадреналин и нейропептиды. Большую роль в реализации дуодено-панкреатического контура регуляции имеют и телегормональные пути, использующие в роли сигналов дуоденины. Нейропептиды и дуоденины стимулируют или тормозят секреторную активность ациноцитов и дуктулоцитов.

Секреция ациноцитов стимулируется холецистокинином, ацетилхолином, гастрин-рилизинг пептидом, гастрином, секретином, инсулином, монооксидом азота, серотонином, вазоактивным интестинальным пептидом, пептидом гистидин-изолейцин, норадреналином (через β-адренорецепторы). Торомозится секреция ациноцитов глюкагоном, соматостатином, субстанцией Р, энкефалином, кальцитонином и кальцитонин-рилизинг пептидом, панкреатическим полипептидом, кортикотропином, пептидом УУ, норадреналином (через α-адренорецепторы). Секреция дуктулоцитов стимулируется секретином, вазоактивным интестинальным пептидом, ацетилхолином, холецистокинином, нейротензином, гастрин-рилизинг пептидом, пептидом гистидин-изолейцин и L-DOPA [4].
Легко заметить, что в числе стимуляторов и ингибиторов соответствующих панкреацитов есть одни и те же и разные нейротрансмиттеры и гормоны, но все они расположены примерно в убывающей силе вызываемого ими секреторного или антисекреторного эффекта. В зависимости от сочетания этих влияний меняется количество секрета и соотношение в нем ацинарного и дуктулярного компонентов, то есть происходит формирование панкреатического секрета.
Принципиальна доказанность того, что некоторые регуляторы панкреатической секреции преимущественно стимулируют секрецию разных ферментов (см. подробно [4]). Так, химоденин стимулирует секрецию химотрипсиногена, монооксид азота – секрецию α-амилазы. Такой же эффект обнаружен у смеси дуоденальных пептидов слизистой ДПК собак, находившихся на углеводной диете. М-холиномиметики усиливают секрецию трипсиногена, нейротензин – секрецию липазы. Нами показано, что варьирование дозы октапептида холецистокинина и секретина, совместно внутривенно вводимых собакам меняет ферментный спектр панкреатического секрета. Следовательно, возможна стимуляция непараллельного выделения ферментов ПЖ, срочное регуляторное варьирование соотношения ферментов в составе панкреатического секрета, преимущественное увеличение секреции одного или нескольких ферментов и на основе информации из ДПК через посредство соответствующих нейротрансмиттеров, пара- и телегормонов.

Общефизиологическим принципом координации рефлекторных актов является их обеспечение при взаимодействии в центральной нервной системе процессов возбуждения и торможения. Этот принцип реализуется и в тонких регуляциях большинства висцеральных функций. Не составляет исключения пищеварительная система и ПЖ. В коррекции ее деятельности в дуоденопанкреатическом регуляторном контуре большую роль играет обратное или возвратное торможение панкреатической секреции по принципу отрицательной обратной связи.
Со времени работ Павловской лаборатории известно, что отведение из ДПК сока ПЖ вызывает ее гиперсекрецию, а интрадуоденальное введение панкреатического сока его секрецию тормозит. Это возвратное торможение вызывается и дуктулоцитарным компонентом секрета, который, повышая pH дуоденального содержимого, уменьшает высвобождение секретина S-энтериноцитами и ацинарным компонентом секрета – его ферментами. Механизм возвратного торможения секреции ПЖ ферментами ее секрета изучается многие годы.
Итог этих исследований нами недавно подробно описан [5]. Напоминая его, заметим, что практически все зарубежные работы выполнены с использованием в качестве ингибитора секреции интрадуоденально вводимые панкреатические протеиназы, в основном трипсин. Он (и другие протеиназы) тормозит секрецию, гидролизуя в полости ДПК белки и пептиды – стимуляторы рилизинга холецистокинина ССК-энтериноцитами дуоденальной слизистой. Такими стимуляторами названы: холецистокинин-рилизинг пептид (секретируется дуоденальной слизистой при вагусной стимуляции), монитор пептид и панкреатический секреторный ингибитор трипсина (оба выделяются в кишку в составе секрета ПЖ).
По этому механизму, а также путем снижения М-холинергических и β-адренергических влияний секреция ферментов ПЖ снижается в прямой зависимости ингибиторного эффекта от дозы интрадуоденально введенного трипсина, химотрипсина, их зимогенных предшественников и панкреатического аутосекрета. Нами установлено, что торможение секреции ПЖ вызывают не только панкреатические протеиназы, но и α-амилаза и липаза. Механизм этого влияния пока не установлен, но и их тормозной эффект градуален в прямой зависимости от дозы интрадуоденально вводимых ферментов, причем нами отмечен не только в опытах на лабораторных животных, но и у здоровых и больных людей.
Особое значение имеет то, что в зависимости от дозы интрадуоденально вводимых протеиназ вызываемое всеми тремя группами ферментов торможение может быть селективным и генерализованным: низкие дозы ферментов тормозят практически только секрецию одноименного фермента, снижая его активность в секрете. С увеличением дозы вводимого фермента происходит уменьшение объема секреции, то есть ингибируется и дуктулоцитарный секреторный эффект, и в разной мере градуально снижается активность и дебиты других ферментов, то есть происходит генерализованное торможение панкреатической секреции.

Возвратное торможение снижается или снимается одновременным введением с ферментами их сорбентов. Таковыми могут быть экзогенные, а также сорбенты – желудочная и кишечная слизь, десквамированные энтероциты. Эффекты этих сорбентов ферментов генерализованные и зависят от аффинности соответствующих ферментов и сорбентов. Снижение эффекта возвратного торможения может быть и селективным. Например, БАПНА (синтетический субстрат для трипсина) снимает селективный тормозной эффект только трипсина при интрадуоденальном введении панкреатического аутосекрета. В роли блокатора селективного обратного торможения выступают и соответствующие нутриенты: введение с амилазой ее субстрата – крахмала, трипсина – с белком, липазы – с эмульгированным растительным маслом снимает или снижает тормозный эффект соответствующего фермента – селективный растормаживающий эффект.
Смесь нутритивных субстратов и относительно большое количество субстрата выступают в роли сорбента не только «своих» ферментов, вызывая таким образом генерализованное растормаживание секреции ПЖ.

Итак, непараллельность секреции панкреатических ферментов в зависимости от нутритивного состава дуоденального химуса формируется и с участием механизма селективного обратного торможения, то есть преимущественно тормозится секреция того фермента, который оказался в «избытке» относительно своего субстрата. Как известно, одним из условий координированности экстеро- и интерорецепторных рефлекторных реакций является наличие достаточно строго локализованных для них рефлексогенных зон. Этот принцип прослеживается и в сопряжении компонентов пищеварительного конвейера, в организации деятельности дуоденопанкреатического комплекса и его регуляторного контура.
Так, у больных 2–3 месяца спустя после операции панкреатодуоденальной резекции практически отсутствовало или проявлялось в небольшой мере возвратное торможение секреции, так как была удалена сенсорная зона этой саморегуляторной реакции [4]. Нами установлено, что хемосенсоры для нутриентов и особенно панкреатических ферментов неравномерно распределены по слизистой оболочке ДПК. Ее проксимальная часть имеет наиболее низкий порог для трипсина, то есть возвратное торможение панкреатической секреции трипсином вызывается более выражено с проксимальной, чем медиальной и особенно дистальной части ДПК. Да и по всем отделам порог для трипсина ниже, чем для амилазы и наиболее высок сенсорный порог для липазы. Для амилазы минимальный порог в слизистой дистальной части ДПК. Наиболее высок сенсорный порог у липазы и он относительно равномерно распределен по дуоденальной слизистой, имея несколько меньшую величину в ее проксимальной части. У липазы ингибиторный эффект не только менее выражен, но и при высокой дозе не столь генерализован как у трипсина и амилазы [3]. Топография хемосенситивности для нутриентов, по нашим данным, менее определенная. Однако этот вопрос должен стать предметом дальнейших специальных исследований.

Итак, дуоденопанкреатический контур регуляции и саморегуляции секреции электролитов и ферментов достаточно сложен и многокомпонентен по своим механизмам, мультипараметричен по рецептируемым составляющим дуоденального химуса и продуктам ацинарной и дуктулярной секреции, особенно в управлении секрецией ферментов ПЖ.

Вторым контуром саморегуляции секреции панкреатических ферментов по принципу отрицательной обратной связи является гематогландулярный. Он состоит в торможении секреции панкреатических ферментов при повышении их содержания и активности в крови. Его мы представляем как защитный тормозный механизм при гиперферментемии. На ранних этапах постнатального онтогенеза он более эффективен, чем у взрослых подопытных собак – торможение секреции ПЖ у щенков вызывается меньшими дозами внутривенно вводимых панкреатических ферментов и менее селективно, чем у взрослых животных [4]. В опытах на изолированных in vitro железах и клеточной культуре панкреацитов показано, что выраженность обратного торможения секреции ими ферментов состоит в прямой зависимости от их концентрации в инкубационном физиологическом растворе. Более того, внесенный в него фермент тормозит секрецию данного фермента, но индуцирует секрецию другого (амилаза тормозит ее секрецию, но усиливает секрецию химотрипсиногена) [4].
Данный саморегуляторный контур при остром панкреатите не обеспечивает эффективного сдерживания секреторной активности ПЖ и уже неконтролируемой гиперферментемии. Вопрос об эндосекреции ферментов ПЖ и регуляторной роли панкреатических гидролаз крови непосредственного отношения к теме настоящей лекции не имеет и был представлен отдельной главой в недавно изданной монографии [4], поэтому гематогландулярный контур саморегуляции секреции ПЖ более широко не обсуждается.

И, наконец, о третьем саморегуляторном контуре секреции ПЖ – дуктогландулярном. Он, как и второй контур, исследован в значительно меньшей мере, чем дуоденопанкреатический и только в плане зависимости секреции ПЖ от давления секрета в ее протоковой системе. Давление секрета в ней обусловлено темпом секреции, то есть ее объемом в единицу времени и сопротивлением оттоку секрета из протоковой системы железы. Темп секреции обусловлен степенью ее возбужденности и заторможенности под влиянием соответствующих, названных выше, стимуляторов и ингибиторов секреции дуктулоцитов и ациноцитов. Сопротивление оттоку секрета зависит от его вязкости и просвета протоков, факторы трения о стенку протока малозначимы из-за малой скорости движения секрета. Вязкость секрета определяется соотношением в нем дуктулярного и ацинарного компонентов, первый имеет определяющее значение в «вымывании» ацинарного ферментного компонента из протоковой системы железы. Важнейшими в гидродинамике секрета являются клапанные и микрорезервуарные структуры протоковой системы ПЖ.
В острых экспериментах на собаках нами показано [4], что повышение внутрипротокового давления до 10–15 см вод столба стимулирует дуктулярную (в большей мере) и ацинарную (в меньшей мере) секрецию, более высокое давление в протоках секрецию угнетает, сначала секрецию ферментов, а при более высоком давлении – секрецию и электролитов. Примечательно, что в этих опытах с канюлированными главным и добавочным протоками железы можно было наблюдать, что повышение давления секрета в регионе, дренируемом главным протоком, сказывалось на секреции региона железы, дренируемом добавочным протоком.
Из результатов этих наблюдений диссоциации секреторной активности дуктулярных и ацинарных элементов железы было сделано заключение о местных и дистанцированных внутриорганных влияниях протокового давления секрета с одного бассейна на другой. Это стало основанием для утверждения о наличии контура регуляции секреции дуктулоцитов и ациноцитов с прессорецепторных структур протоков, которые богато снабжены механорецепторами разного типа.


Локальный контроль люминальным давлением осуществляется и паракринно: протоковая ЕС-клетка под действием на нее повышенного давления секрета в полости протока высвобождает через базолатеральную мембрану серотонин, который снижает транспорт Na+ в дуктулоцит, в связи с чем уменьшает его секреторную активность и люминальное давление секрета (рис. 3) [19].
В протоках имеются и РР-клетки, регуляторный пептид которых обладает выраженным тормозным влиянием на ацинарную секрецию ферментов.
Не исключено, что посредством РР-пептида осуществляется снижение секреторной активности ацинусов при повышенном люминальном давлении секрета. Различие механизмов управления дуктулоцитарной и ацинарной секрецией объясняет торможение при разных величинах люминального давления и диссоциацию при этом секреции ферментов и электролитов. Более того, в условиях повышенного внутрипротокового давления в разной мере тормозится секреция амилазы и трипсина. Механизм данной ферментной диссоциации требует специального исследования, но на уровне феноменологии можно заключить о том, что с механорецепторов протоков ПЖ осуществляются влияния через механизмы, в разной мере контролирующие не только секрецию электролитов и всего пула ферментных белков, но и разных ферментов данного пула.

Итак, механизмы дуоденальной хемосенсорики, эфферентные механизмы стимуляции и ингибиции секреции, реализуемые в трех регуляторных контурах регуляции и саморегуляции панкреатической секреции, свидетельствуют о наличии срочных физиологических механизмов перестройки количественного соотношения в секрете электролитов и ферментов, а также содержания и активности различных групп ферментов и изоферментов. Это не исключает, а акцентирует интерес к механизмам реализации варьирования состава и свойств панкреатического секрета на уровне самой ПЖ.

В лаборатории И.П. Павлова был предложен принцип операции разделения ПЖ для того, чтобы одна часть, дренируемая главным панкреатическим протоком, поставляла секрет в ДПК и обеспечивала кишечное пищеварение, а другая часть, дренируемая добавочным выводным протоком, была бы фистулирована, а ее секрет поступал наружу и собирался для исследования. Идея была высоко оценена, но не реализована. Идеей предполагалась секреторная эквипотенциальность различных частей поджелудочной железы.
В острых экспериментах на собаках нами показано, что получаемые из главного и добавочного протоков секреты существенно различаются по концентрации в них белка и набору ферментов [4]. Глубоко введенный в проток перфорированный катетер увеличивал секрецию гидрокарбонатов, но снижал секрецию белка, при этом в большей мере снижалось выделение амилазы, чем липазы и протеиназ. Главный и добавочный протоки имели разные механорецепторные пороги стимуляции и торможения секреции железы. Из этого вытекало заключение, что каждый из протоков дренирует имеющие некоторые функциональные различия секреторные регионы железы. Показаны, например, различия иннервации головки и хвоста ПЖ.

В последующих наших острых опытах на собаках с раздельным дренированием левой и правой долей ПЖ [6] было установлено, что при введении в ДПК подкисленного гидролизата крахмала панкреатический секрет имел одинаковую амилолитическую активность; липолитическая активность была одинаково высокой из обоих частей железы при инстилляции в кишку гидролизата растительного жира; в ответ на инфузию подкисленного гидролизина левая доля железы выделяла протеиназы с большим дебитом, чем правая доля. В последующих экспериментах на собаках было установлено, что интрадуоденально введенный панкреатин в неодинаковой мере тормозил секрецию ферментов каждой из долей железы. В послеоперационных наблюдениях людей после медиальной резекции ПЖ было установлено различие в составе и свойствах секрета головки и хвоста железы, в разной мере выраженное возвратное торможение секреции.
Оно в большей мере было выражено в головке, чем хвосте железы. Снижение дебита секреции ферментов у человека в большей мере происходило путем уменьшения их активности в соке, а не объема секреции, в отличие от собак, у которых дебит ферментов уменьшался за счет снижения объема секреции [7]. Полученный нами экспериментальный и клинический материал позволил заключить, что экзосекреторные ответы на стимулирующие и ингибирующие влияния со слизистой оболочки ДПК на разные регионы ПЖ различаются, то есть они имеют существенные функциональные различия в секреции ими панкреатических ферментов.



Полученные результаты ставили вопрос об исследовании секреции более мелких секреторных регионов железы. Для этого разработана микрохирургическая техника двухстороннего канюлирования 5–8 секреторных регионов ПЖ, изолированных на уровне главного выводного протока железы по его протяжению. Каждый из этих изолированных участков железы дренировал определенных бассейн железы. В ходе эксперимента из обоих участков протока собирался секрет, измерялось гидростатическое давление секрета, латентный период секреции в ответ на ее комбинированную стимуляцию пилокарпином и секретином [6]. По завершении эксперимента каждый дуктальный бассейн железы фиксировался, с последующим изготовлением гистологических и гистотопографических срезов, в которых осуществлялось выявление и морфометрия клапанов в каждой изолированной части главного выводного протока.
Этим методом эксперименты выполнены на 16 собаках. Результаты всех опытов получились в принципе однозначные по их физиологической интерпретации и на рисунке 4 приведены графически выраженные результаты острого опыта на одной из собак. По результатам данных экспериментов сделано заключение, что латентный период секреции в большинстве бассейнов выше по учету его в дистальной, чем проксимальной части изолированного протока; объем секреции больше из проксимального, чем дистального его конца. И то и другое свидетельствует о депонировании секрета по мере его транспорта по протоку и большем сопротивлении оттоку секрета из дистальной части отрезка протока данного секреторного бассейна.
Латентные периоды секреции и ее объем из проксимальной и дистальной частей отрезков протока в большей мере различаются тогда, когда они имеют клапаны. Именно в таких дуктальных бассейнах велик градиент давления секрета между проксимальным и дистальным его концами. На рисунке можно отметить, что бассейн с тремя клапанами в его выводном протоке (II-й) имеет больший градиент давления, чем бассейн с двумя (IV-й) и одним (V-й) клапаном в протоке. Следовательно, гидродинамика секрета существенным образом зависит от наличия и числа микрорезервуаров секрета и внутрипротоковых клапанных структур.
Расчеты по данной группе экспериментов показали, что вариабельность (CV% при n=168) объема секрета, оттекающего из дистального отрезка протоковых бассейнов без клапанов, составила 83,8%, а проксимального – 72,2%; соответственно в протоках с клапанами – 97,5% и 87,1%; а вариабельность объема секрета, оттекающего от всей железы из терминальной части общего панкреатического протока – 32,7%. Следовательно, относительно равномерный отток секрета из железы является результатом попеременного включения в дистально направленный транспорт различных секреторных микрорегионов железы.
По результатам экспериментов, каждый секреторный регион представлен пулом ацинусов, дуктулоцитов и несекреторных протоковых элементов, объединенных в функциональные модули нескольких типов, каждый из которых имеет характерную для него реактивность к разным стимуляторам и ингибиторам их функциональной активности. В составе модуля, следовательно, ацинусы и дуктулоциты – это секреторный компонент модуля, и протоковая система с клапанными структурами и микродепо секрета – это транспортный компонент модуля. Они объединены не только морфологически, но и функционально общими механизмами управления модулями, их секреторными – гландулярными и транспортными – пассивными формообразующими и формоизменяюшими соединительнотканными и активными лейомиоцитарными компонентами. Надо полагать, что функциональные модули одного типа входят в состав нескольких секреторных регионов и секреция ПЖ – это результат стимуляции и торможения функционально специализированных модулей.
По традиционным представлениям, ПЖ – это сумма эквипотенциальных по управлению ацинарных и дуктулярных элементов.
По нашему нетрадиционному мнению, ПЖ – это система гетеропотенциальных по управлению ацинодуктулярных секреторно-транспортных модулей. Нам представляется, что ферментноадаптированные секреторные реакции ПЖ обеспечиваются стимулирующими и тормозными корригирующими влияниями дуоденального химуса с динамично специализированных хемосенсорных зон ДПК на ацинарную и дуктулярную секрецию путем варьирования активности функционально различающихся секреторно-транспортных модулей регионов ПЖ.

Установленная нами путем динамичного учета ферментного спектра и дебита ферментов в составе панкреатического секрета и лимфы грудного протока параллельность экзо- и эндосекреции ферментов железой, их синхронность, специфичность строения стенки протоковых микродепо и гидродинамика секрета в дуктальной системе железы явились основанием для допущения, что в основном из микродепо секрет при его повышенном гидростатическом давлении, создаваемом лейомиоцитами протоков и секреторным давлением панкреацитов в физиологических условиях транспортируется («уклоняется») в интерстиций, а оттуда в лимфо- и кровоток.

Завершая лекцию, нам представляется возможным сделать заключение, одни из его положений бесспорные, другие – требуют дальнейших экспериментальных и клинических доказательств и могут предлагаться в роли гипотезы и парадигмы, мобилизуя исследователей на последующий поиск истины и призывая к дискуссии.

Заключение
Нутритивный состав пищи и дуоденального химуса определяют количество и состав панкреатического секрета.
Дуоденальная слизистая имеет полимодальные хемосенсорные механизмы.
Панкреатическая секреция имеет механизмы относительно селективной стимуляции секреции гидрокарбонатов и ферментов, а в их числе – стимуляции секреции карбогидраз, протеиназ и липаз.
С дуоденальной слизистой производится срочная селективная и генерализованная ингибиция секреции ферментов в зависимости от соотношения в дуоденальном химусе ферментов и специфических для них субстратов. Основным механизмом снижения секреции при этом выступает уменьшение ее стимуляции.

На протяжении дуоденальной слизистой полимодальные конвергированные хемосенсоры имеют разные пороги к различным нутриентам как стимуляторам и ферментам как ингибиторам панкреатической секреции.

В основе панкреатической секреции лежит ее модульная организация. Каждый модуль имеет секреторные и транспортные компоненты, стимулируемые преимущественно с соответствующих хемосенсорных зон слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки. Секреция поджелудочной железы – это динамический результат стимуляции с сенсоров пищеварительного тракта разного числа и в разном соотношении различного числа функционально специализированных секреторно-транспортных модулей, что определяет количество и состав панкреатического секрета.

Этапы формирования свойств панкреатического секрета: 

- пусковая генерализованная стимуляция секреции в 1-ю фазу с преимущественным выделением депонированного в протоковой системе секрета; 
- корригирующие влияния (генерализованные и селективные) во 2-ю фазу;
- корригирующие влияния в 3-ю фазу с селективной модульной стимуляцией секреции и транспорта секрета;
- коррекция преимущественно селективного синтеза ферментов и их транспорта в составе секрета в двенадцатиперстную кишку в соответствии с составом дуоденального химуса.

Работа выполнена при поддержке РФФИ (грант № 02-04-48018).

Основная литература
1. Климов П.К., Фокина А.А. Физиология поджелудочной железы. Регуляция внешнесекреторной функции. - Л.: Наука, 1987. - 152 с.
2. Колесников Л.Л. Сфинктерный аппарат человека. - Санкт-Петербург: СпецЛит, 2000. - 183 с.
3. Коротько Г.Ф. Дигестивный и регуляторный эффекты липолитической активности химуса // Клин. мед. - 2001. - Т.79, №11. - С. 8-12.
4. Коротько Г.Ф. Секреция поджелудочной железы. - М.: Триада Х, 2002. - 224 с.
5. Коротько Г.Ф., Восканян С.Э. Регуляция и саморегуляция секреции поджелудочной железы // Успехи физиол. наук. - 2001. - Т.32, №4. - С. 36-59.
6. Коротько Г.Ф., Восканян С.Э., Гладкий Е.Ю., Макарова Т.М., Булгакова В.А. О функциональных различиях секреторных бассейнов поджелудочной железы и участии ее протоковой системы в формировании свойств панкреатического секрета // Рос. физиол. журн. им. И.М. Сеченова. - 2002. - Т.88, №8. - С. 1036-1049.
7. Коротько Г.Ф., Рогаль М.Л., Орловский А.В. Обратное торможение секреции панкреатических ферментов // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. - 1999. - Т.9, №5. -- С. 26-32.
8. Макаров А.К., Макарова Т.М., Восканян С.Э. Морфологический субстрат элиминационных и антирефлюксных свойств протоковой системы поджелудочной железы // Мат. юбил. научн. конф., Ставрополь - 1998. - С. 52-56.
9. Мордов И.А., Воротынцева Т.И., Замолодчикова Т.С. Иммунологическое выявление синтеза и секреции дуоденазы; ее функциональная роль в протеолитическом конвейере // Рос. физиол. журн. им. И.М. Сеченова. - 1996. - Т.82, №5-6. - С. 114-120.
10. Ноздрачев А.Д., Акоев Г.Н., Филиппова Л.В., Шерман Н.О. Импульсная активность в сенсорных брыжеечных волокнах при воздействии антигена // Докл. РАН. - 1998. - Т.361, №6. - С. 846-848.
11. Ноздрачев А.Д., Янцев А.В. Автономная передача (уч. пос.). - Санкт-Петербург: Изд-во СПб ун-та, 1995. - 284 с.
12. Beger H.G. et al. (Eds.). The Pancreas. - Blackwell Science, 1998. - Vol. 1. - 886 p.
13. Friess H., Kleef J., Isenmann R., Malfertheiner P., Buchler M.W. Adaptation of the human pancreas to inhibition of luminal proteolitic activity // Gastroenterology. - 1998. - Vol. 115, №2. - P. 388-396.
14. Hofer D., Asan E., Drenckhahn D. Chemosensory perception in the gut // News Physiol. Sci. - 1999. - Vol. 14, №1. - P. 18-23.
15. Johnson L.R. Gastrointestinal Physiology (Sixth ed.). - Mosby, 2001. - 206 p.
16. Lankisch P.G., DiMango E.P. (Eds.). Pancreatic Disease: State of the Art and Future Aspects of Research. - Springer, 1998. - 272 p.
17. Mei N. Intestinal Chemosensitivity // Physiol. Rev. - 1985. - Vol. 65, №2. - P. 211-237.
18. Raybould H.E. Does your gut taste? Sensory transduction in the gastrointestinal tract // News Physiol. Sci. - 1998. - Vol. 13, №6. - P. 275-280.
19. Suzuki A., Naruse S., Kitagawa M., Ishiguro H., Yoshikawa T., Ko S.B.H., Yamamoto A., Hamada H., Hayakawa T. 5-Hydroxytryptamine strongly inhibits fluid secretion in guinea pig pancreatic duct cells // J. Clin. Invest. - 2001. - Vol. 108. - P. 748-756.