Иммунные процессы в желудочно-кишечном тракте (Часть 2)

Часть 1>>>
2. Функционирование кишечного отдела иммунной системы.
Афферентное звено иммунных реакций реализуется в кишечнике несколькими путями в зависимости от особенностей поступления антигена. Значительная его часть транспортируется уже упоминавшимися специализированными эпителиоцитами – М-клетками, «обслуживающими» пейеровы бляшки и одиночные фолликулы, поставляя в них антиген для обработки и последующей инициации иммунного ответа.
Антиген, поступающий непосредственно в эпителиальный слой (например, при его повреждениях), обрабатывается внутриэпителиальными дендритными клетками, которые доставляют его в региональные (брыжеечные) лимфатические узлы, в ходе миграции дозревая и приобретая способность активировать Т-клетки (рис. 9).

Рис. 9. Миграция дендритных клеток кишечника в лимфатические узлы и изменение при этом их фенотипа.
Кроме того, существует афферентный путь, независимый от антигенпрезентирующих клеток, который замыкается на Т-клетки γδ-типа. Эти клетки распознают антиген вне связи с молекулами главного комплекса гистосовместимости (MНС – major histocompatibility complex) и реагируют на него непосредственно, дифференцируясь в цитотоксические клетки.
Этот механизм обеспечивает первую линию иммунной защиты в кишечнике. Однако основным является путь иммунного реагирования, реализуемый путем анализа антигенной информации в пейеровых бляшках и брыжеечных лимфоузлах. Его ключевым эпизодом служит распознавание антигена, представляемого дендритными клетками в составе молекул МНС класса II хелперным Т-клеткам (рис.10).

Рис. 10. Молекулы, вовлекаемые в презентацию антигена.
Помимо молекул МНС-II (со стороны антигенпрезентирующей клетки, чаще всего дендритной) и Т=клеточного рецептора (TCR – со стороны Т-хелпера) в презентации антигена участвуют молекулы адгезии (пары CD58 – CD2 и ICAM-1 (CD54) – LFA-1 (CD11a/CD18), а также костимулируюющие молекулы (пары CD80/86 – CD28 и CD40 – CD154).
Наиболее существенным является костимулирующий сигнал, поступающий в Т-клетку через молекулу CD28. В его отсутствие распознавание антигена рецептором TCR приводит не к активации, а к анергии (т.е. неотвечаемости) Т-хелпера. При условии полноценной активации Т-хелперы активируются, пролиферируют под влиянием выделяемого ими же интерлейкина (ИЛ)-2, а затем дифференцируются в Т-хелперы двух типов Th1 и Th2 (рис. 11).

Рис. 11. Дифференцировка Т-хелперов.
Хелперы типа Th1 секретируют ряд цитокинов (в первую очередь интерферон γ), которые обусловливают развитие иммунного ответа по клеточному пути с формированием цитотоксических Т-клеток и активацией макрофагов, которые обеспечивают эффективный воспалительный ответ. Несбалансированная активация этих клеток чревата развитием аутоиммунных процессов клеточного типа.
Т-хелперы типа Th2 выделяют группу цитокинов (основные из них – ИЛ-4 и ИЛ-5), обусловливающие развитие гуморального иммунного ответа, а также антипаразитарной защиты с участием эозинофилов; чрезмерное преобладание Th2-зависимых процессов приводит к развитию аллергии. Микроокружение лимфоидной ткани кишечника способствует преобладающему развитию Тh2-зависимых форм иммунного ответа.
Это объясняется высокой значимостью антител в нейтрализации и элиминации внеклеточных патогенов, к которым относится большая часть кишечной микрофлоры, а также антипаразитарной активности эозинофилов. Большая часть иммунопатологических процессов, развертывающихся в кишечнике и составляющих основу таких заболеваний, как болезнь Крона, язвенный колит, обусловлена повышением активности Th1-клеток.
Среди факторов, склоняющих баланс Th1/Th2 в пользу Th1-клеток относят ряд патогенных микроорганизмов, обитающих в пищеварительном тракте, в частности Helicobacter pylori. В брыжеечных узлах завершается формирование эффекторных клеток Т- и В-рядов. Цитотоксические CD8+ Т-клетки мигрируют в кишечник, располагая необходимыми рецепторами хемокинов и молекул адгезии эндотелиальных и эпителиальных клеток (о чем говорилось выше). Мигрируя в кишечник, они оказываются в эпителии, пополняя популяцию внутриэпителиальных лимфоцитов (рис. 12).

Рис. 12. Эффекторные клетки кишечного отдела иммунной системы.
 Аналогичную миграцию совершают предшественники антителообразующих клеток. Таким образом, важным элементом функционирования кишечного отдела иммунной системы (как и MALT вообще) являются миграции лимфоидных клеток (рис. 13).

Рис. 13. Афферентное и эфферентное звенья иммунных процессов в кишечнике
В рамках реализации афферентного звена иммунного ответа из лимфоидных структур кишечника лимфоциты, стимулированные антигеном, мигрируют в брыжеечные лимфоузлы, откуда они поступают в системную рециркуляцию.
Образовавшиеся эффекторные клетки, а также клетки памяти возвращаются в лимфоидную ткань кишечника (в значительной степени – и других слизистых), где они или участвуют в продолжении тех процессов, которые инициировали их развитие, или реагируют на повторное поступление того же антигена. Таким образом, афферентное и эфферентное звенья иммунного ответа, реализуемого в кишечнике, оказываются относительно автономными, причем клетки, развитие которых было индуцировано в ходе афферентного звена ответа, отнюдь не обязательно принимают участие в реализации его эфферентного звена.
Необходимо несколько подробнее остановиться на развитии гуморальной составляющей иммунной реакции кишечной лимфоидной ткани ввиду ее особой важности и специализированного характера. Путь дифференцировки В-лимфоцитов в антителообразующие клетки намечается уже в период их пребывания в пейеровых бляшках, микроокружение которых способствует переключению изотипа мембранных иммуноглобулинов В-клеток на IgA. Этому способствует высокая концентрация здесь трансформирующего фактора роста β, который реализует включение Сα-гена, а также ИЛ-5 и ИЛ-6, которые поддерживают пролиферацию IgA+ В-клеток (рис. 14).

Рис. 14. Контроль дифференцировки IgA-секретирующих клеток.
В-клетки, несущие на поверхности IgA, дифференцируются в лимфатических узлах в IgA-продуценты, которые мигрируют в lamina propria и созревают в плазматические клетки, секретирующие IgA. В отличие от классических антител изотипа IgG, IgA представляет собой димерную молекулу, формируемую с участием J-цепи (рис. 15).

Рис. 15. Схема строения молекул IgG, IgA и секреторного IgA.
Однако в кишечнике наиболее действенной является секреторная форма IgA. Она формируется в процессе транспортировки IgA сквозь энтероцит в просвет кишечника (рис. 16).

Рис. 16. Схема формирования секреторного IgA.
Происходит это таким образом. IgA взаимодействует с poly-Ig-рецептором, расположенным на базальной поверхности энтероцита. Образующийся при этом комплекс подвергается эндоцитозу, перемещается к апикальной поверхности энтероцита и в результате экзоцитоза выводится в просвет кишки.
При этом молекула IgA сохраняет связь с фрагментом poly-Ig-рецептора, который называют секреторным компонентом; содержащая его молекула IgA обозначается как секреторный IgA, или sIgA. Присутствие секреторного компонента в составе молекулы sIgA делает ее устойчивой к действию протеаз, которым богато содержимое кишечника. SIgA выполняет важную защитную функцию, которая состоит не только в нейтрализации микробов, но и в предотвращении их фиксации на поверхности энтероцитов, а следовательно, и их проникновения через эпителиальный слой.
Параллельно с эффекторными клетками при иммунном ответе всегда образуются клетки памяти. Как известно, они характеризуются более продолжительным сроком жизни, чем "наивные" лимфоциты, и высокой способностью к рециркуляции. Эпителий слизистой кишечника является тем местом, куда мигрируют из кровяного русла Т-клетки памяти, несущие молекулы адгезии интегрины альфа-Е-бета-7 и альфа-4-бета-7, позволяющие проникнуть сквозь сосудистый барьер, особенно в очагах воспаления. Итак, в эпителии слизистой кишечника (как и других барьерных тканей) преобладают Т-клетки, которые имели "опыт общения" с антигенами, поступающими через соответствующие барьеры.
Но человек и животные существуют в конкретном биологическом окружении, и велик шанс, что микроорганизм, ранее проникавший через барьерные ткани, вновь поступит аналогичным путем. Повторные контакты с "актуальными" антигенами (т.е. антигенами пищи, микроорганизмов и других потенциально агрессивных биологических объектов, которые регулярно присутствуют в среде обитания) могут повторяться в барьерных тканях многократно.
Результатом является увеличение численности клонов Т-клеток памяти, распознающих эти "актуальные" антигены, причем численность этих клеток будет тем больше, чем чаще происходит подобный контакт. Вероятно, во взаимоотношениях внутриэпителиальных Т-клеток памяти с антигенами существенную роль играют энтероциты. Под влиянием бактериальных продуктов и цитокинов (особенно интерферона γ) они активируются. Это выражается в появлении на их поверхности ряда молекул, необходимых для презентации антигена, а также в выработке цитокинов (рис. 17).

Рис. 17. Изменение свойств энтероцитов при активации
По-видимому, спектр мембранных молекул, появляющихся при этом на энтероцитах, достаточен для того, чтобы активировать Т-клетки памяти, что существенно облегчает включение иммунных процессов при повторных контактах с антигенами. В то же время контакт с энтероцитами не может индуцировать иммунный ответ. Одна из причин этого - ограниченная способность этих клеток экспрессировать костимулирующие молекулы CD80 и CD86.
Как уже говорилось выше, распознавание антигена без костимуляции через эти молекулы может привести к индукции анергии вместо активации Т-клеток. Возможно, это имеет отношение к индукции пероральной толерантности, играющей важную роль в предотвращении иммунных реакций на пищевые антигены. Таким образом, различная степень активации энтероцитов может приводить к развитию разных форм ответа Т-клеток (рис.18).

Рис. 18. Взаимодействие энтероцитов, активированных в разной степени, с Т-лимфоцитами
 Взаимодействие энтероцитов и внутриэпителиальных лимфоцитов не ограничивается воздействием энтероцитов на Т-клетки. Возможны влияния и противоположной направленности, когда Т-клетка выступает в качестве источника различных влияний на эпителиальные клетки, в частности, таких, которые приводят к их апоптозу (рис. 19).

Рис. 19. Пути воздействия Т-лимфоцитов на энтероциты.
 Подобные механизмы могут играть роль в развитии патологии. Таким образом, иммунная система желудочно-кишечного тракта играет важную роль в диалоге организма с его окружением, в особенности с микроорганизмами кишечного содержимого и компонентами пищи. Баланс между иммунным ответом и индукцией клеточной анергии, обеспечивает сосуществование защитных реакций, направленных против внедрения чужеродных и потенциально опасных агентов, и толерантности к антигенам пищи, обеспечивающей их беспрепятственное усвоение.