Глутатион как компонент антиоксидантной системы желудочно-кишечного тракта

В.К. Мазо
(НИИ питания РАМН, Москва)
Мазо Владимир Кимович — доктор биологических наук, профессор, руководитель лаборатории НИИ питания РАМН

Восстановленный глутатион (GSH) — низкомолекулярный тиол, преобладающий (90–95%) во многих растительных, микробных и во всех животных клетках, в которых его молярная концентрация (1–10 мМ) выше, чем концентрация большинства органических веществ [25]. GSH является трипептидом (L-гамма-глутамил-L-цистеинилглицин), биосинтез и катаболизм которого описываются так называемым глутамильным циклом [26]. Функции глутатиона многообразны: восстановление и изомеризация дисульфидных связей, влияние на активность ферментов и других белков, поддержание мембранных функций, коферментные функции, участие в обмене эйкозаноидов, резервирование цистеина, влияние на биосинтез нуклеиновых кислот и белка, пролиферацию и др. [4]. Однако в данном сообщении будет в основном обсуждаться роль глутатиона как одного из важнейших компонентов системы антиоксидантной защиты у млекопитающих. При этом особое внимание обращается на проблемы поступления эндогенного и «пищевого» глутатиона в желудочно-кишечный тракт, обеспеченности им слизистой оболочки тонкой кишки и ее защиты от продуктов свободнорадикального окисления.
Вначале рассмотрим проблему распределения глутатиона по органам и его межорганный транспорт. Главный орган синтеза GSH у млекопитающих – печень. Она обеспечивает около 90% всего циркулирующего глутатиона при физиологических условиях [13].
Уровень глутатиона в печени уменьшается приблизительно в 2 раза при голодании и быстро увеличивается после еды. В печени два пула глутатиона: лабильный, со скоростью турновера 2 ч, и стабильный, со скоростью турновера 30 ч. Большая часть глутатиона печени – цитозольный, обновляющийся очень быстро. Образование глутатиона в печени тесно связано с питанием, особенно с содержанием в диете цистеина. Предполагают, что лабильный пул глутатиона – это резерв в печени цистеина [6].
Поступление глутатиона из печени в плазму крови и желчь стимулируется некоторыми гормонами, в частности глюкагоном и вазопрессином [27]. Глутатион плазмы утилизируется тканями организма путем транспорта через клеточные мембраны и ресинтеза внутри клетки посредством глутамильного цикла. Поступление глутатиона из плазмы крови в ткани контролируется активностью гамма-глутамилтранспептидазы, а ферментом, лимитирующим скорость синтеза глутатиона, является гамма-глутамилцистеинсинтетаза. В этих условиях, если нет значительной физической нагрузки, 80-90% глутатиона захватывается и расщепляется почками вследствие чрезвычайно высокой активности в них гамма-глутамилтранспептидазы; в других тканях и органах (скелетные мышцы, сердце) турновер глутатиона происходит с малой скоростью [12].
При ингибировании синтеза глутатиона в печени и организме в целом уменьшается и концентрация глутатиона в плазме крови. Скелетные мышцы сохраняют плазменный глутатион за счет снижения активности гамма-глутамилтранспептидазы, а в более активных в метаболическом отношении органах, как в сердце и в почках, в ответ на снижение снабжения плазменным глутатионом, напротив, увеличивается активность гамма-глутамилтранспептидазы [23].
С желчью транспортируются также различные конъюгаты глутатиона, образующиеся вследствие его детоксикационного действия на ксенобиотики. Как это происходит? Глутатион-s-трансфераза катализирует реакцию между глутатионом и многими электрофильными метаболитами ксенобиотиков, повышая гидрофильность лигандов и облегчая их экскрецию печенью. Глутатион-s-трансфераза, взаимодействуя с глутатионом, способствует его ионизации до глутатионового тиолатного иона GS–, который нуклеофильно атакует электрофильный атом ксенобиотика. Образующиеся конъюгаты преимущественно метаболизируются почками до меркаптуратов. Деградация конъюгатов ферментами щеточной каймы происходит в три стадии: 1-я – гамма-глутамилтрансфераза «отрывает» гамма-глутамил; 2-я – дипептидаза «удаляет» глицин; 3-я – N-ацилтрансфераза ацетилирует цистеиновый конъюгат с последующим образованием соответствующей меркаптуровой кислоты [4]. Результаты исследований свидетельствуют, что как глутатион, так и его конъюгаты транспортируются из печени, по-видимому, одним и тем же путем [6].
Теперь несколько слов о содержании в организме дисульфидной формы глутатиона и его межорганном распределении. В норме содержание GSSG в тканях и плазме крови млекопитающих поддерживается на уровнях, во много раз более низких, чем для GSH [16]. Окислительный стресс может привести к существенному накоплению GSSG в печени и его выбросу в кровь [5]. Повышенное содержание GSSG в плазме крови, в свою очередь, может вызвать окисление тиоловых групп белков плазмы и (или) белков базолатеральных мембран клеток ткани и их инактивацию [31]. Очевидно биологическое значение удаления GSSG из циркуляции крови при его чрезмерной аккумуляции. Помимо участия почек и поджелудочной железы предполагается регуляция уровней GSSG, GSH и цистеина путем тиолдисульфидного обмена с цистеином, поступающим из слизистой оболочки тонкой кишки [10].
С желчью экспортируется 50–60% от общего количества глутатиона печени, и так как при нормальных условиях его аутоокисление незначительно, то его концентрация в желчи велика (1–2 мM у крысы). Следовательно, потенциально глутатион желчи — это мощный восстанавливающий фактор метаболических превращений переокисленных жиров в тонкой кишке [7]. Функциональная значимость глутатиона желчи, поступающей в дуоденальный просвет тонкой кишки, состоит в следующем: 1) необходимость для нормального функционирования тонкой кишки в условиях ингибирования синтеза GSH; 2) транспорт через мембрану щеточной каймы и утилизация эпителием слизистой оболочки тонкой кишки в целях детоксикации гидроперекисей жирных кислот; 3) поддержание баланса тиолы/дисульфиды в просвете кишки и регуляция активности ферментов щеточной каймы, содержащих SH-группы; 4) стимуляция всасывания железа и следовых элементов, например селена [9]. Поскольку глутатион и другие тиолы, например цистеин и цистеинилглицин, поступают в просвет тонкой кишки с желчью, нельзя априори не учитывать и то обстоятельство, что они могут секретироваться в просвет тонкой кишки из слизистой оболочки [9]. В просвет тощей кишки у крыс секретируются тиолы из слизистой оболочки. При этом 20–40% от общего содержания тиолов в просвете тощей кишки составляет цистеин и только 3% – глутатион. Однако 40–50% цистеина, обнаруживаемого в просвете тощей кишки, образуется из глутатиона, секретируемого слизистой оболочкой и расщепляемого гамма-глутамилтрансферазой щеточной каймы энтероцитов. Цистеин составляет 15–20% от общего пула тиолов в слизистой оболочке тощей кишки у крыс. Роль тонкой кишки в снабжении глутатионом других органов и тканей (с учетом возможного поступления GSH с пищей) представлена на схеме [11].
Глутатион обычно отсутствует у анаэробных микроорганизмов — прокариот и некоторых эукариот, но есть почти у всех аэробов, что свидетельствует в пользу гипотезы о появлении глутатиона у эукариот в связи с возникновением аэробного метаболизма и митохондрий. Уже это дает основание полагать, что глутатион защищает клетки от активных форм кислорода, образование которых – неизбежное следствие аэробной жизни. Само по себе появление свободных радикалов в живом организме – нормальный биологический процесс, и в норме количественные аспекты этого процесса строго регулируются. Кислород, являясь необходимым условием существования аэробных клеток, является и потенциальным постоянным источником возникновения кислородных свободных радикалов. При больших физических нагрузках количество О2 может возрасти в 10 раз [19].
Самопроизвольное аутоокисление в клетке, а также и в неклеточном веществе тормозится физиологической антиоксидантной системой (ФАС) [3]. Эта система включает биоантиоксиданты (БАО), ингибирующие переокисление на начальной стадии образования свободных радикалов липидов (токоферол) или активных форм кислорода (супероксиддисмутаза). Антирадикальное ингибирование осуществляется цепью: глутатион (эрготионеин – серосодержащий бетаин) – аскорбат – токоферол, транспортирующей электроны (в составе атомов водорода) от пиридиннуклеотидов (НАД Н и НАДФ Н) к свободным радикалам. Таким образом обеспечивается стационарный крайне низкий уровень свободнорадикальных состояний липидов и биополимеров в клетке.
Наряду с цепью биоантиокислителей, представленной преимущественно витаминами антиоксидантного действия, в системе ингибирования свободнорадикального окисления в живой клетке участвуют ферменты, осуществляющие окислительно-восстановительное превращение глутатиона и аскорбата (глутатионзависимые редуктаза и дегидрогеназа), а также ферменты, расщепляющие перекиси.
Функция двух обоих механизмов, посредством которых действует физиологическая антиоксидантная система, осуществляется как цепью биоантиоксидантов, так и группой антиперекисных ферментов, и зависит от общего фонда атомов водорода (НАД Н и НАДФ Н). Конечным звеном антирадикальной цепи является основной липидный БАО клеточных мембран – токоферол, а окисленные формы токоферола восстанавливаются аскорбатом и некоторыми другими водорастворимыми БАО.
Тиоловые БАО – цистеин или эрготионеин – в ФАС преимущественно выполняют роль восстановителей окисленной формы аскорбата за счет передачи восстановительных эквивалентов от фонда НАД Н + НАДФ Н, хотя, по-видимому, в неклеточных образованиях, в частности в сперме, они могут выполнять функции БАО прямого действия. К БАО непрямого действия относится рибофлавин, являющийся компонентом глутатионредуктазы.
Нарушение баланса между воздействием прооксидантных факторов и функциональными возможностями физиологической антиоксидантной системы организма ведет к избыточному неферментному свободнорадикальному окислению. Некоторые возможные причины такого состояния приводятся в работе О.Н. Воскресенского и В.Н. Бобырева [2]. Во-первых, снижается поступление биоантиоксидантов – токоферола, аскорбата, биофлавоноидов, эрготионеина и др. Этот фактор ежегодно проявляется в умеренных и полярных широтах в зимне-весенний период, когда продукты питания человека резко обедняются биоантиоксидантами. Затем стрессы различного происхождения, когда одновременно под влиянием катехоламинов и кортикостероидов в кровь поступает избыток жирных кислот и кислорода; поступление в организм прооксидантов, к числу которых относятся многие пестициды, лекарства-окислители, фотохимические продукты смога и т.д.; избыточное потребление жиров и углеводов при недостаточном расходовании их; гипокинезия с ее низким уровнем биологического ферментативного окисления, т.е. понижением восстановления пиридиннуклеотидов; физические факторы – радиоактивный фон, ультрафиолетовое облучение, электромагнитное поле; возрастное снижение активности антиоксидантных ферментов и их врожденные энзимопатии.
Срыв антиоксидантной защиты характеризуется развитием свободнорадикальных повреждений разных компонентов клетки и тканей, составляющих синдром пероксидации и включающий следующие изменения: повреждение мембран; инактивацию или трансформацию ферментов; подавление деления клеток; накопление в клетке инертных продуктов полимеризации. Периодически повторяющийся синдром пероксидации составляет фактор патогенеза ряда заболеваний, что послужило поводом выделения их в группу свободнорадикальных патологий [1].
Накопление активных форм кислорода и других пероксидантов может вызвать так называемый оксидативный (окислительный, или пероксидный) стресс. Выраженный оксидативный стресс повреждает мембраны и клетку в целом, утяжеляет течение многих наиболее распространенных болезней и состояний или даже участвует в их патогенезе. Таких заболеваний описано уже свыше 60, хотя по-прежнему дискутируется вопрос, является ли пероксидный стресс причиной или следствием повреждения тканей.
Ключевая роль в защите клетки от оксидативного стресса должна, по-видимому, отводиться системе глутатиона [4]. Действительно, живая клетка использует три линии ферментативной защиты от активных кислородных соединений с помощью супероксиддисмутазы, каталазы и глутатионпероксидазы; глутатионпероксидазы и глутатионтрансферазы. Эти три линии защиты последовательно восстанавливают супероксидрадикалы, Н2О2 и органические гидроперекиси. Можно добавить еще четвертую линию защиты — обезвреживание вторичных продуктов переокисления других окисленных соединений, в которой участвуют глутатионтрансфераза, глиоксилаза и формальдегиддегидрогеназа. Очевидно, что глутатион участвует в трех линиях защиты из четырех и, следовательно, вносит основной вклад в функционирование антиоксидантной системы.
Глутатион, глутатионпероксидаза, глутатионтрансфераза, глутатионредуктаза и НАДФ Н образуют глутатионовую антиоксидантную систему, в которой глутатионредуктаза и НАДФ Н необходимы для восстановления окисленного глутатиона и, следовательно, его рециклирования.
Восстановление с помощью глутатионпероксидазы и глутатионтрансферазы гидропероксидов предупреждает прогрессирование пероксидации и появление ее вторичных метаболитов. В обезвреживании вторичных продуктов пероксидации и других окисленных веществ главную роль играют глутатионтрансферазы. Они конъюгируют с глутатионом главные и наиболее токсичные продукты перекисного окисления липидов.
Таким образом, глутатионовая антипероксидазная система эффективно защищает клетки от оксидативного стресса, и обычно только при ее недостаточности или истощении возникают серьезные поражения. Разумеется, что с точки зрения опасности развития целого ряда хронических неинфекционных болезней, объединяемых в группу свободнорадикальной патологии, нужно стремиться избегать не только истощения глутатиона, а всего пула биоантиоксидантов, функционирующих в составе физиологической антиоксидантной системы организма.
Действенным и наиболее физиологичным способом обеспечения организма необходимыми антиоксидантами является широкое применение в питании здоровых и больных людей биологически активных добавок (БАД) к пище антиоксидантного действия. В состав БАД могут входить как биоантиоксиданты прямого действия (токоферол, аскорбат, биофлавоноиды, ретинол, цистеин, эрготионеин), так и непрямого (рибофлавин, никотиновая кислота, метионин, селен, медь, цинк и марганец).
Использование в составе БАД восстановленного глутатиона до сравнительно недавнего времени встречало возражения, основывающиеся на том, что биосинтез и деградация эндогенного глутатиона объединены в уже упоминавшийся глутамильный цикл [26], согласно которому определенные ферменты щеточной каймы энтероцитов осуществляют деградацию GSH до соответствующих аминокислот. Поэтому в первую очередь внимание исследователей было направлено на изыскание путей повышения его внутриклеточного уровня оральным введением соответствующих предшественников (глутаминовой кислоты, цистеина или метионина и глицина) либо в виде свободных аминокислот, либо в составе белков [28]. Подробные исследования влияния количества и качества пищевого белка и метионина на содержание глутатиона в печени крыс свидетельствуют о том, что уровень в ней восстановленного глутатиона лимитируется количеством поступающих с пищей серосодержащих аминокислот (цистеина и метионина). Потребление белков с высоким аминокислотным скором по серосодержащим аминокислотам эффективнее в поддержании пула глутатиона в печени по сравнению с обогащением рациона L-метионином.
Если лимитирующей аминокислотный скор сравнительно полноценного пищевого белка является серосодержащая аминокислота (белки сои, казеин), то путем ее достаточного добавления в рацион достигается одновременно повышение в печени животных синтеза и глутатиона, и эндогенного белка. Если же используются малоценные белки, такие как желатин (не содержащий триптофана и серосодержащих аминокислот) или глютен (лимитирующая аминокислота – лизин), то даже сравнительно небольшое добавление в рацион серосодержащей аминокислоты приводит к увеличенному синтезу глутатиона на фоне относительно более низкого (чем описанный) синтеза эндогенного белка.
Таким образом, высокая интенсивность синтеза глутатиона в печени при двух принципиально различных пищевых статусах – хорошего и недостаточного белкового питания – свидетельствует о том, что высокий уровень глутатиона обеспечивает «сохранение» цистеина для нужд белкового синтеза.
Как уже отмечалось, казалось малоперспективным использование собственно глутатиона для перорального приема в целях поддержания уровня восстановленного глутатиона в организме в условиях, способствующих его истощению. Однако ситуация существенно изменилась, т.к. в последнее десятилетие появились сообщения, свидетельствующие о том, что глутатион может в интактном виде всасываться в желудочно-кишечном тракте млекопитающих. Исследования проводились как in vitro с вывернутой тонкой кишкой и везикулами из щеточной каймы, так и in vivo.
Краткому обзору этих исследований [15, 17, 18, 20, 24, 26] посвящено сообщение исследователей из Атланты (США), опубликованное в 1993 г. в монографии «Свободные радикалы: от научных исследований к медицине» [11]. О чем же идет речь? Во-первых, транспортная система для GSH на щеточной кайме энтероцитов обнаружена в 1984 г. и впоследствии ей была дана характеристика [24]. Установлено, что помимо энтероцитов GSH может поступать также в бокаловидные клетки тонкой кишки. Механизм всасывания GSH исследован in vitro на везикулах и сделан вывод о поступлении большей части GSH через базолатеральную мембрану по натрий-зависимому механизму. Результаты исследований с вывернутой кишкой крысы также свидетельствовали, что интактный глутатион транспортировался из просвета кишки в сосудистый перфузат. Процесс был натрийзависимым и происходил даже в присутствии специфического ингибитора -глутамилтрансферазы и ингибитора синтеза глутатиона. Сделан вывод, что наряду с расщеплением и ресинтезом глутатиона в кишечнике всасывается интактный глутатион.
С использованием изотопно-меченного глутатиона было показано (на перфузируемых сегментах тонкой кишки), что при концентрации его в просвете более 0,3 мм скорость транспорта глутатиона через кишечную стенку больше скорости его гидролиза и больше скорости траспорта цистеина. Таким образом, было сделано заключение, что транспорт интактного глутатиона доминирует над его расщеплением.
Дополнительные доказательства всасывания интактного глутатиона получены в экспериментах in vivo. О всасывании интактного глутатиона в желудочно-кишечном тракте крыс судили по увеличению его концентрации в плазме крови после введения глутатиона в кишку через зонд. Крысам предварительно вживили катетер в яремную вену. В серии экспериментов у них предварительно заингибировали синтез и деградацию эндогенного глутатиона и удалили его из крови. Параллельно вместо глутатиона вводили эквивалентное количество его предшественников – цистеин, глицин и глутаминовую кислоту. Если глутатион скармливали в составе диеты, то кровь для анализа брали посредством пункции сердца. Краткий итог исследования состоит в том, что при введении глутатиона в просвет кишки значительно (в несколько раз) возрастало его содержание в плазме крови независимо от того, были или нет заингибированы его синтез и расщепление. При даче же эквивалентного количества трех аминокислот-предшественников повышения глутатиона в крови не наблюдалось.
При оральном приеме глутатиона 15 мг/кг массы тела у 4 добровольцев в течение 1–3 ч уровень плазменного глутатиона возрастал в 2–3 раза, однако при дозе 30 мг/кг содержание его увеличивалось меньше. Важно отметить, что при изучении концентрационной зависимости глутатиона в плазме крови у крыс от количества глутатиона, поступившего в желудочно-кишечный тракт, также отмечается наличие выраженного максимума. Это свидетельствует о том, что поступление глутатиона в кровяное русло находится под строгим контролем. Механизм, посредством которого реализуется этот контроль, не ясен.
Интересны данные о влиянии орально введенного глутатиона на его уровень в различных органах и тканях. Эти работы выполнены на мышах [23]. Значительный эффект наблюдался для тканей гастроинтестинального тракта и для тканей легких. Однако если предварительно в течение 5 дней глутатион в тканях истощался, то оральное введение глутатиона приводило к нарастанию его уровня в легких, почках, мозге, коже, сердце, тонкой кишке, но не в печени. Если же при идентичных условиях давали предшественники, то значимого увеличения ни в одной из тканей не происходило. Таким образом, очевидна важная роль кишечника в межорганном транспорте глутатиона [11].
С изменением представлений о возможности транспорта интактного глутатиона из просвета кишки в слизистую оболочку не мог не возрасти интерес к оценке детоксикационного и антиоксидантного действия глутатиона пищи, т.е. глутатиона, входящего в состав пищевых продуктов. О чем же свидетельствуют такие оценки?
У крысы на диете без глутатиона его содержание в просвете кишки оказалось около 0,3–0,5 мМ. При этом скорость синтеза глутатиона в энтероците, равная 1,32±0,20 нмоль/(106 клеток•ч), существенно меньше скорости синтеза глутатиона в печени. Это свидетельствует о меньшей роли глутатиона, синтезируемого непосредственно в слизистой оболочке кишки, чем в других тканях, для поддержания детоксикации электрофильных ксенобиотиков путем их конъюгации и антиоксидантного действия. Таким образом, стала актуальной проблема количественного определения глутатиона в составе различных продуктов питания и оценки его потребления [22, 30].
Определение содержания как общего, так и восстановленного глутатиона более чем в 200 продуктах питания и готовых блюдах позволило перейти к исследованию взаимосвязи между его поступлением с пищей и поступлением в кровь. Для этого оценивалось содержание глутатиона, поступающего с пищей (опросный метод), и определяемой в плазме концентрации глутатиона и других сывороточных антиоксидантов (у 69 мужчин и женщин). Суточное потребление общего глутатиона, определяемое как сумма содержания глутатиона + всех дисульфидных форм, составило 13–110 мг/день, в среднем – 35±2 мг/день. С фруктами и овощами поступало более 50% глутатиона, а с мясными продуктами – менее 25%. Слабая отрицательная корреляционная связь наблюдалась между поступлением пищевого глутатиона и глутатионом плазмы крови. Эти данные свидетельствуют о том, что имеется сложная регуляция уровня глутатиона в крови, а не простая прямая зависимость между поступлением пищевого глутатиона или его предшественников в желудочно-кишечный тракт.
Следовательно, глутатион может использоваться в терапевтических целях как при введении его предшественников в составе белка, так и собственно глутатиона, как БАД или в составе продуктов питания. Из экспериментальных наблюдений следуют два положения: 1) при нормальных условиях и достаточном для организма животного поступления серосодержащих аминокислот в составе белка повышается содержание тканевого глутатиона и соответственно увеличивается антитоксическая клеточная устойчивость; 2) в условиях окислительного стресса, токсического действия некоторых лекарств или при заражении инфекцией поступление серосодержащих аминокислот может оказаться недостаточным.
И если обсуждать перспективы использования собственно пищевого глутатиона, то относительно доз могут быть приведены следующие оценки: нормальное поступление цистеина в день – около 1 г, а чтобы на 100% увеличить его поступление, нужно около 3 г глутатиона в сутки. Считается, что меньше 1г глутатиона недостаточно для существенного увеличения глутатиона в тканях [11].
Однако если речь идет о кишке, то уже достаточно от 100 до 200 мг глутатиона на один прием, чтобы его концентрация в просвете кишки была более 0,5мМ. А этого достаточно, чтобы эффективно осуществлять детоксикацию в кишке. Это может быть, по-видимому, полезным при химио- и радиотерапии онкологических больных, детоксикации пищевых токсикантов, лечении ожоговых больных.
Таким образом, очевидна значимость проблемы, связанной с поддержанием уровня восстановленного глутатиона в слизистой оболочке тонкой кишки в условиях, способствующих его истощению, поскольку глутатион – соединение, участвующее в ферментативных и неферментативных реакциях, снижающих токсичность свободных радикалов и перекисей в желудочно-кишечном тракте [7, 8, 11, 21].
Список литературы

Бобырев В.Н. // Пат. физиол. – 1989. – № 5. – С.90–94.
Воскресенский О.Н., Бобырев В.Н. // Вопр. мед. химии. –1992. – Т.38, № 4.– С.21–33.
Кондрусев А.И. и др. // Хим.-фарм. журн. –1990. – Т. 24, № 1. – С.4–12.
Кулинский В.И., Колесниченко Л.С. // Успехи совр. биол. – 1990. – Т.110, № 1(4). – С.20–32.
Adams J.D., Lauterburg B.H., Mitchell J.R. // J. Pharmacol. Exp. Ther. – 1983. – Vol.227. – P.749–754.
Akerboom T., Sies H. // Glutathione: metabolism and physiological functions / Ed. J. Vina. – Boston: GRG Press, 1990. – P.46–52.
Aw T.Y. // J. Clin. Invest. – 1994. – Vol. 94. – P.1218–1225.
Aw T.Y., Williams M.W. // Amer. J. Physiol. (Gastrointest. Liver Physiol. 26).– 1992. – Vol. 263. – P. G665-G672.
Dahm L.J., Jones D.P. // Amer. J. Physiol. (Gastrointest. Liver Physiol. 30). – 1994. – Vol. 267. – P. G292–G300.
Dahm L.J., Jones D.P. // Toxicol. Appl. Pharmacol. – 1994. – Vol. 129. – P.272–282.
Dahm L.J., Samiec P.S., Eley J.W. et al. // Free Radicals: From Basic Science to Medicine / Ed. G. Poli, E. Albano, M.U. Dianzani. – Basel: Birkhauser Verlag, 1993.
Deleve L.D., Kaplowitz N. // Sim. Liv. Dis. – 1990 – Vol.10, ¹ 4. – P. 251–266.
Deneke S.M., Fanburg B.Y. // Amer. J. Physiol. – 1989. – Vol.257. – P. L163–L173.
Elaine W. et al. // Nutr. Cancer.– 1994. – Vol. 21. – P.33–46.
Gash L.H., Hagen T.M., Jones D.P. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. – 1986. –Vol. 83. – P.4641–4645.
Gilbert H.E. // Glutathione Centennial Molecular Perspectives and Clinical Implications // Ed. A. Meister. – San Diego: Acad. Press, 1989. – P.73–87.
Hagen T.M. et al. // Amer. J. Physiol. (Gastrointest. Liver Physiol. 22). – 1990. – Vol. 259. – P. G524–G529.
Hagen T.M., Jones D.P. // Amer. J. Physiol.(Gastrointest. Liver Physiol. 15). – 1987. – P. G607–G613.
Halliwell B. // Nutr. Rev. – 1994. – Vol. 52, ¹ 8(1). – P.253–265.
Hujan M.K., Evered D.F. // BBA. – 1985. – Vol. 815. – P.184–188.
Iwakiri R., Rhoads C.A., Aw T.Y. // Metabolism. – 1995. – Vol. 44, ¹ 11. – P.1462–1468.
Jones D.P. // Nutr. Cancer. – 1992. –Vol. 17. – P. 57 – 75.
Leenwenburgh C., Ji L.L. // Arch. Biochem. Biophys. – 1995 – Vol. 316, ¹ 2. – P. 941–949.
Linder M., De Burlet G., Sudaka P. // Biochem. Biophys. Res. Comm. – 1984. – Vol.123, ¹ 9. – P.929–936.
Meister A., Anderson M.E. // Ann. Rev. Biochem. – 1983. – Vol. 52. – P.711–760.
Meister A. // Sci.– 1973. – Vol.180. – P. 33–39.
Sies H., Graf P. // Biochem. J. – 1985. – Vol. 226. – P.545–549.
Tateishi N. // Glutathione: metabolism and physiological functions / Ed. J. Vina. – Boston:GRGPress, 1990. –P.341–351.
Vincenzini M.T. et al. // BBA. – 1989. – Vol. 987. – P.29–37.
Wierzbicka G.T., Hagen T.M., Jones D.P. // J. Food Comp. Anal. – 1989. – Vol. 2. – P.327–337.
Ziegler D.M. // Annu. Rev. Biochem. – 1985. – Vol. 54. – P.305–329.
Лекция на XIV школе-семинаре «Современные проблемы физиологии пищеварения, Пущино-на-Оке, 1997, опубликовано в Российском журнале гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии 1998, №1, стр. 47-53



Роль тонкой кишки в межорганном распределении глутатиона