Эффекторная функция афферентных нейронов

С.А. Поленов
Институт физиологии им. И.П. Павлова РАН, Санкт-Петербург
Хорошо известно, что желудочно-кишечный тракт получает обширную афферентную иннервацию. Число чувствительных нервных волокон в поддиафрагмальных стволах блуждающего нерва достигает 80-90% от их общего числа и превышает 50% в спланхнических нервах. Тела нейронов первичных афферентов локализованы соответственно в нижнем вагусном (узловатом) ганглии и в спинальных ганглиях задних корешков, откуда они посылают отростки как в центральном, так и периферическом направлении. Традиционно считалось, что чувствительная иннервация выполняет чисто "афферентную" функцию, воспринимая изменения химических и физических параметров среды и передавая информацию в ЦНС, что рефлекторно активирует эфферентную систему и тем самым обеспечивает поддержание гомеостазиса. Сейчас стало вполне очевидно, что чувствительные терминали выполняют не только афферентную, но и вторую - местную эффекторную функцию (которую иногда называют "эфферентной" функцией афферентных нейронов, что, однако, может приводить к путанице в связи с наличием чисто эфферентной иннервации). Строго говоря, первые данные об эффекторной функции первичных афферентов были получены более ста лет назад, когда было показано, что антидромная стимуляция чувствительных нервов вызывает вазодилатацию и другие местные признаки воспаления. В течении последних двух-трех десятилетий с применением методов перерезок и антидромной стимуляции было накоплено много дополнительных доказательств в поддержку местной эффекторной функции чувствительных нервных окончаний в регуляции кровотока, проницаемости сосудов, трофических и иммунных процессов, активности вегетативных ганглиев и гладких мышц ЖКТ. Сравнительно недавно иммуногистохимическими методами в составе первичных афферентов было обнаружено большое число нейропептидов, неполный перечень которых представлен в таблице 1, и было показано, что, во-первых, они транпортируются не только в центральном, но в большей мере в периферическом направлении (антидромно), во-вторых, они способны накапливаться и храниться в везикулах в чувствительных нервных терминалях, и, в третьих, они способны локально выделяться экзоцитозом при стимуляции чувтсвительных терминалей разными химическими и физическими факторами. Важным инструментов в этих исследованиях оказался капсаицин - жгучий ингредиент острого красного перца, впервые примененный в экспериментальных исследованиях венгерским ученым N. Jancso более пятидесяти лет назад.
Из истории острого красного перца известно (информация из Интернета http://mexicanfood.tqn.com/msubhis.html) , что родиной его считается Америка, ацтеки называли его "chili" и это название до настоящего времени используются в Америке. Латинское название Capsicum, присвоенное ему французским ботаником de Tournefort, происходит либо от греческого "kapto" (жечь, кусать), либо латинского "capsa" (коробка, стручок). В Европе культивируется с 1566 г. (в монастырских садах Моравии). В 1866 г. Thresh выделил активный (жгучий) ингредиент, дал ему название "капсаицин" и предсказал схожесть структуры с ванилином. В 1919 Nelson установил точную химическую структуру капсаицина, а в 1930 г. Spath и Darling осуществили его синтез. По органолептическому тесту, предложенному W. Scoville еще в 1912 г. и используемому до настоящего времени для количественной оценки степени остроты, острый красный перец имеет 50000 тепловых единиц Сковилле, а наиболее острый мексиканский "хабанеро" - 350000 тепловых едениц. Последнее означает, что один миллилитр спиртового экстракта такого перца следует развести в одной трети тонны воды, чтобы язык человека при нанесении на него капли такого раствора перестал ощущать чувство жжения или тепла. Практическое применение жгучего перца известно давно. Инки сжигали сухой перец для временного ослепления врага, а стручки жевали для облегчения зубной боли.
Последнее рекомендовалось Европейской народной медициной с 1850 г. Обезболивающее действие красного перца издавна использовалось в Китае, где императоры получали евнухов, которых кастрировали щадящим образом - после многократного натирания мошонки жгучим перцем. В США на основе жгучего перца был разработан слезоточивый газ, запатентованный в 1928, на этой же основе созданы спреи "Сержантский перец" для усмирения непокорных в полиции и "cop-in-a-can" для самозащиты. Потребление острого перца отличается высокой видовой и индивидуальной вариабельностью. Птицы переносят его хорошо, теплокровные животные отвергают, но среди людей четверть населения планеты потребляет его ежедневно и с удовольствием (что некоторые психологи рассматривают как форму мазохизма, см. Szallasi, Blumberg, 1999).
Химическая структура капсаицина - жгучего компонента острого перца - довольно простая (рис. 1), и важное значение в его действии на первичные афференты придается ванилиновой группе, представляющей по сути хорошо известный в кулинарии ванилин, не обладающий, как известно, жгучим действием. Кстати сказать, у работающих с ванилином наблюдается профессиональный дарматит - ванилизм. В 1975 г. из млечного сока марокканского кактусоподобного растения Euphorbia resinifera был выделен сверхмощный аналог капсаицина - резинифератоксин, также имеющий в своем составе ванилиновую группу. Сходные вещества с этой группой объединяются теперь общим термином "ванилоиды". Именно благодаря меченому [3H] резинифератоксину в 1990 г. удалось обнаружить высоко-аффинные места связывания (ванилоидные рецепторы) на тонких немиелинизированных афферентных С-волокнах и ряде тонких миелинизированных афферентах группы А-дельта (с капсаицином эти попытки успеха не имели). А в 1997 г. капсаициновые (ванилоидные) рецепторы впервые были клонированы. Тем самым удалось показать каким образом ингредиент красного перца способен влиять на первичные афференты.
Следует особо подчеркнуть следующие обстоятельства. Во-первых, селективность действия капсаицина: он оказывает избирательное влияние на большинство (но не все!) чувствительных тонких немиелинизированных С-волокон и частично на тонкие миелинизированные ноцицентивные А-дельта волокна. При этом он не влияет на энтеральные и автономные нервы (хотя в высоких концентрациях может оказывать на них неспецифическое действие). Во-вторых, ванилоидные (капсаициновые) рецепторы рассматриваются сейчас как интеграторы тепловых (болевых, > 42C) и ион-водородных (pH<7,00) стимулов. В-третьих, действие капсаицина отличается не только высокой органо- и видоспецифичностью, но кардинально зависит от дозы и длительности экспозиции (Табл. 2). Низкие дозы капсаицина (микрограммы, а для резинифератоксина - нанограммы) активируют чувствительные терминали, что приводит к релизингу нейротрансмиттеров (см. Табл. 1), часть из которых способна резко увеличивать локальный кровоток и оказывать трофическое действие. Понятно теперь, почему часть язвенных больных, нарушающих щадящую диету и употребляющих острый красный перец, отмечает улучшение состояния и демонстрирует ускоренное заживление язв. В южных странах за один прием пищи с красным перцем может потребляться до 50 мг капсаицина (в странах с умеренным климатом потребление острого перца существенно ниже). Такая доза капсаицина в расчете на кг массы тела обычно применяется в экспериментах на лабораторных животных, она не является токсичной, более того, очевидно, может оказывать аналгезирующее действие. Действительно, увеличение дозы и/или длительности экспозиции сопровождается аналгезирующим эффектом (Табл. 2), что уже сейчас используется в клинике. Правда, в отдельных случаях капсаицин способен увеличивать чувствительность афферентных терминалей и такая сенситизация может лежать в основе гипералгезии. При дальнейшем увеличении дозы или длительности экспозиции капсаицина проявляется его нейротоксическое действие (Табл. 2). По сути, все три эффекта капсаицина (ванилоидов) - острое возбуждающее, десенситизирующее и нейротоксическое - либо уже используются, либо потенциально перспективны для клинического применения (Szallasi, Blumberg, 1999).
Механизм действия капсаицина на чувствительные волокна С- и А-дельта типа заключается в деполяризации мембраны и повышении проводимости неселективных катионных каналов (Са2+ >>> Mg2+ > K+ > Na+ ), что ведет к внутриклеточному накоплению Ca2+ и релизингу нейромедиаторов. Тонкие механизмы десенситизации и блока нервного проведения импульсов недостаточно ясны. Нейротоксическое действие капсаицина объясняется избыточным внутриклеточным накоплением Ca2+ и Na+ (с образованием NaCl, изменяющим осмотическое равновесие), что ведет к гидратации, активации протеаз, накоплению токсинов, дегенерации - гибели клеток.
Физиологические эффекты активации капсаицин-чувствительныз нервных окончаний (Табл. 3), определяются релизингом нейропептидов, которые в них локализованы. При этом следует отметить высокую вариабельность сочетания ко-трансмиттеров в разных чувствительных терминалях. Их общее число достаточно высоко (Табл. 1) и мало отличается от содержащихся в автономных и энтеральных нейронах (что осложняет вычисление роли чувствительных нервов). Среди этих трансмиттеров (Табл. 1) есть мощные вазоконстрикторы (ангиотензин-II и аргинин-вазопрессин), сильнейшие вазодилататоры (тахикинины), типичные гастроинтестинальные гормоны, пан-ингибитор соматостатин, опиоиды и даже гипоталамический нейропептид кортикотропин-релизинг гормон.
Хотя их наличие в чувствительных терминалях убедительно доказано иммуногистохимически, функциональную роль многих из них еще предстоит изучить. Сейчас твердо доказано выделение из чувствительных терминалей при их стимуляции тахикининов и кальцитонин - ген родственного пептида - постоянных компонентов капсаицин-чувствительных волокон (с преобладанием последнего в большинстве их них). Их вазодилататорное действие хорошо известно (Поленов и др., 1995). Кальцитонин - ген родственный пептид является одним из самых мощных вазодилататоров, он оказывает прямое действие на гладкие мышцы сосудов (хотя имеются данные о реализации его эффекта через релизинг оксида азота в ряде крупных органных артериальных сосудов). Субстанция П расслабляет сосуды через эндотелий-зависимый релизинг оксида азота и кроме того увеличивает проницаемость сосудов (главным образом посткапиллярных венул) что лежит в основе как гидратации тканей (формирование стеков), так и экстравазации лимфоцитов (иммунозащита тканей).
Именно релизингом вазодилататорных нейропептидов и увеличением кровоснабжения тканей можно объяснить защиту слизистой ЖКТ от повреждющих факторов при применении капсаицина, что хорошо доказано в эксперименте (Holzer, 1991, 1992; Holzer, Maggi, 1998), а также может иметь место при употреблении острого красного перца с пищей у людей(?).
На капсаицин-чувствительных нервных терминалях обнаружены многообразные рецепторы. Кроме ванилоидных, здесь находяться альфа-2 адренорецепторы, брадикининовые, гистаминовые, холецистокининовые, нейрокининовые, опиатные, простагландиновые, аспартатные, ГАМК-эргические, а также кислото-чувствительные ионные каналы, рассматриваемые сейчас как рецепторы ионов водорода.
Понятно поэтому, что не только капсаицин и другие ванилоиды способны влиять на первичные афференты, но и множество разнообразных сигнальных молекул, к которым на чувствительных терминалях имеются соответствующие рецепторы. К стимуляторам релизинга медиаторов из первичных афферентов относятся (кроме антидромной стимуляции нервов, применяемой обычно в эксперименте) брадикинин, гистамин, никотин, естественными стимуляторами являются тепловое и механическое (болевое) воздействие, а также ионы водорода. Понятно также, что через эти и некоторые другие механизмы активация капсаицин-чувствительных афферентов возникает при воспалении/травме, либо иных воздействиях, ведущих к деполяризации чувствительных терминалей.
В свете этих принципиально новых данных местную эффекторную функцию капсаицин-чувствительных афферентных терминалей (а также их роль в инициации нейронного воспаления и аллергических реакций) можно представить следующим образом (Рис. 2). Активация чувствительных терминалей (а в ЖКТ такими стимулами являются ионы водорода, желчные кислоты, воспаление или травма слизистой) вызывает релизинг содержащихся в них нейромедиаторов в окружающие ткани. Часть нейропептидов (тахикинины, кальцитонин - ген родственный пептид) вызывает мощную вазодилатацию и увеличение локального кровотока, что является важнейшим механизмом гастропротекции. Тахинины, в частности субстанция П, увеличивают проницаемость венул, что сопровождается экстравазацией белков плазмы и миграцией лимфоцитов, но гиперсекреция тахикининов может вызвать гидратацию и отек тканей. Часть нейропептидов способна вызывать дегрануляцию тучных клеток и активировать лимфоциты. Последние определяют гиперчувствительность - аллергические реакции, выделяя значительное число биологически активных веществ (Рис. 2). Гистамин тучных клеток (как и оксид азота, и некоторые простагландины) усиливает вазодилатацию, но он же способен, с одной стороны, в еще большей степени стимулировать чувствительные терминали, а с другой - инициировать болевой сигнал. Описан и механизм отрицательной обратной связи (Рис. 2): динорфин, соматостатин и лей-энкфалин, выделяющиеся из чувствительных терминалей, способны ингибировать дальнейший релизинг из них нейропептидов.
Считается, что в желудке описанный выше механизм является "первой линией защиты" от повреждающих факторов, или "нейрональной аварийной системой" (Holzer, 1992).
Небезынтересно отметить, что активация релизинга нейропептидов из капсаицин-чувствительных ноцицептивных терминалей может осуществляться не только без инициации болевого сигнала (распростроняющегося в центральном направлении потенциала действия: Maggi, 1995), но даже без деполяризации этих терминалей (Donnerer, Amann, 1990) что, очевидно, связано с прямым действием ванилоидов на неселективные катионные каналы, либо ионов водоврода на кислото-чувствительные ионные каналы.
Анализ ряда противоречивых данных, на которых не будем здесь останавливаться, позволил выдвинуть и достаточно убедительно обосновать гипотезу о гетерогенности нейронов ганглиев дорсальных корешков (Holzer, Maggi, 1998). Предполагается, что часть из них выполняет только местную эффекторную функцию, другая часть - чисто афферентную функцию и, наконец, третья группа волокон способна осуществлять двойную функцию - и афферентную и местную эффекторную.
Следует отметить, что именно на спинальных афферентах была получена большая часть экспериментальных данных, касающихся эффекторной роли афферентных нейронов. Значительно меньшее число таких исследований посвящено чувствительным волокнам, проходящим в составе блуждающих нервов. Крупнейший специалист в этой области, австрийский ученый Питер Хольцер, на основании собственных исследований с экспериментальным повреждением слизистой пищевода и желудка у крыс приходит к выводу о функциональном различии спинальных и вагусных первичных афферентов, при этом только первым отводится роль в реализации местной эффекторной функции, а вторые осуществляют только чисто афферентную функцию (Holzer, Maggi, 1998). Однако, недавний аналитический обзор по этой проблеме (Золотарев, Ноздрачев, 2001) показывает, что 10-30% чувствительных волокон, проходящих в составе блуждающих нервов, являются капсаицин-чувствительными и содержат в своих терминалях (как и спинальные афференты) субстанцию П, нейрокинин А и кальцитонин - ген родственный пептид, что делает актуальным исследование местной эффекторной функции и этих афферентов.
В наших исследованиях, проведенных В.А. Золотаревым и Р.П. Хропычевой на перфузируемых желудках наркотизированных крыс с непрерывным мониторингом секреции H+ и HCO3- (рассчитанных в реальном масштабе времени по изменениям pH и pCO2 перфузата) и оценкой продукции пепсиногена, была предпринята попытка выяснения возможной роли вагусных афферентов в регуляции желудочной секреции. Поскольку С-афференты представляют собой, как теперь вполне очевидно, неоднородную группу волокон, различающихся в том числе по составу содержащихся в них ко-трансмиттеров, в этих опытах электрофизиологически идентифицировались "быстро" и "медленно" проводящие пучки афферентных волокон и далее производилась их стимуляция до и после перивагальной аппликации капсаицина. Результаты исследований показали (Рис. 3 и 4), что капсаициновая блокада вагусных афферентов не влияла на базальные показатели секреции, что говорит об отсутствии каких-либо влияний афферентных нервов на секреторную функцию желудка в состоянии физиологического покоя. Через 45 мин. после применения капсаицина секреторный ответ на стимуляцию вагуса был достоверно снижен (Рис. 3 и 4), но это можно рассматривать как побочное неспецифическое (угнетающее проводимость вагусных эфферентов) действие капсаицина. Спустя 90 мин. (когда, как считается, неспецифическое действие капсаицина на эфферентные нервы полностью проходит) секреторные ответы на стимуляцию вагуса практически восстанавливались до контрольных значений (Рис. 3 и 4), но исключение составляло полное угнетение секреции бикарбоната при стимуляции "быстро" проводящих С-волокон (Рис. 4). Эти данные позволяют заключить, что именно "быстро" проводящая группа афферентных С-волокон вагуса может участвовать в местной эффекторной функции. При этом можно отметить, что, во-первых, этот эффект касается только продукции бикарбонатов и, во-вторых, он может быть опосредован вазодилататорным действием известных нейропептидов первичных вагусных афферентов и увеличением доставки бикарбонатов с возросшим кровотоком.
В заключении можно отметить, что терапевтическое применение капсаицина известно с незапамятных времен, как это отмечалось выше, и в основном оно связано с аналгезивным эффектом. Сейчас в клинической практике широко применяются пасты с низкой (0,025-0,075%) концентрацией капсаицина для облегчения боли при постгерпетической невралгии, диабетической нейропатии, фантомных болях, невралгии тройничного нерва, ревматиодном артрите, синдроме жжения рта, синдроме Гийена-Барре (острый первичный идиопатический полирадикулоневрит). Более высокие концентрации капсаицина (10%) применяются для ослабления некупируемых болей при двусторонней периферической нейропатии. Капсаициновые мази применяются для облегчения зуда при псориазе и после гемодиализа, а интраназальные капли - при мигрени и вазомоторных ринитах.
Применительно к гастроэнтерологии, показано бактерицидное действие капсаицина против хеликобактерной инфекции в желудке (Jones et al., 1997) и в экспериментах на животных доказано эффективное гастропротекторное действие местного применения каспаицина (Holzer, 1991, 1992) и его более мощного аналога резинифератоксина (Abdel Salam et al., 1995) при разных моделях повреждения слизистой желудка.
В целом, потребление острого красного перца с пищей считается довольно безопасным. У грызунов, однако, он может вызывать образование опухоли в ЖКТ. Проведенные в связи с этим эпидемиологические исследования на людях дали противоречивые результаты (Szallasi, Blumberg, 1999): в Индии и Мексике выявлена достоверная корреляция между потреблением острого красного перца и риском рака желудка, итальянские исследователи пришли к противоположному заключению, что регулярное потребление острого перца оказывает защитное действие против карциномы желудка.
Исследования, выполненные в лаборатории автора В.А. Золотаревым и Р.П. Хропычевой, поддержаны грантами РФФИ (№№01-04-49598 и 01-04-49600)
Список литературы

Золотарев В.А., Ноздрачев А.Д. Капсаицин-чувствительные афференты блуждающего нерва. Росс. Физиол. журнал, 2001, т. 87, №2 , с. 182-204.
Поленов С.А., Дворецкий Д.П., Чернявская Г.В. Вазомоторные эффекты нейропептидов. Физиол. журнал им. И.М. Сеченова, 1995, т. 81, №6, с. 29-47.
Abdel Salam O.M.E., Bodis B., Karadi O., Szolcsanyi J., Mozin G. Modification of aspirin and ethanol-induced mucosal damage in rats by intragastric application of resiniferatexin. Inflammopharmacology, 1995, 3, 135-147
Donnerer J., Amann R. Capsaicin-evoked neuropeptide release is not dependent on membrane potential changes. Neurosci. Lett, 1990, 117, 331-334
Holzer P. Capsaicin: cellular targets, mechanisms of action, and selectivity for thin sensory neurons. The Regulatory Peptide Lett., 1991, v. 43, N2, 143-201
Holzer P. Neural emergency system in the stomach: peptidergic neurons signal for protective hyperemia. The Regulatory Peptide Lett., 1992, v. IV, N3, 48-51
Holzer P., Maggi C.A. Dissociation of dorsal root gangilon neurons into afferent and efferent-like neurons. Neuroscience, 1998, v. 86, N2, 389-398.
Jones N.L., Shabib S., Sherman P.M. Capsaicin as an inhibitor of the gastric pathogen Helicobacter pylori. FEMS Microbiol. Lett., 1997, 146, 223-227.
Maggi C.A., Tachykinins and CGRP as co-transmitters released from peripheral endings of sensory nerves. Prog. Neurobiol., 1995, 45, 1-98
Szallasi A., Blumberg P.M. Vanilloid (capsaicin) receptors and mechanisms. Pharmacol. Rev., 1999, v. 51, N2, 159-211.
Лекция на XVI школе-семинаре «Современные проблемы физиологии и патологии пищеварения, Пущино-на-Оке, 14-17 мая 2001 года, опубликовано в Приложении №14 к Российскому журналу гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии «Материалы XVI сессии Академической школы-семинара имени А.М. Уголева «Современные проблемы физиологии и патологии пищеварения», 2001, том XI, №4, стр. 44-51
Рисунки и таблицы к тексту


 Рис. 1. Химическая структура капсаицина и резинифератоксина (Для увеличения картинки щелкните на ней мышкой)


Рис. 2. Локальная эффекторная роль капсаицин-чувствительных нейронов (Для увеличения картинки щелкните на ней мышкой)


Рис. 3. Эффект стимуляции (6В, 0.1 мс, 8Гц, 5 мин) ”быстро проводящих” C-волокон  (2 м/с) поддиафрагмального вагуса до и после перивагальной аппликации капсаицина.
Слева:  Секреция кислоты, бикарбонатов и пепсиногена.
Справа:  Суммарная продукция кислоты, бикарбонатов и пепсиногена, рассчитанная как превышение над базальным уровнем секреции: (1)- контроль, (2)- эфффект капсаицина per se, (3)- спустя 45 мин после аппликации капсаицина, (4)- спустя 90 мин.
Отметка раздражения дана  стрелками. Сравнения с контролем  производились с помощью теста ANOVA; * - p<0.05, ** - p<0.01. (Для увеличения картинки щелкните на ней мышкой)


Рис. 4. Эффект стимуляции (6В, 1 мс, 8Гц, 5 мин) ”медленно проводящих” C-волокон  (0.9 м/с) поддиафрагмального вагуса до и после перивагальной аппликации капсаицина.
Слева: секреция кислоты, бикарбонатов и пепсиногена.
Справа: Суммарная продукция кислоты, бикарбонатов и пепсиногена, рассчитанная как превышение над базальным уровнем секреции: (1)- контроль, (2)- эффект капсаицина per se, (3)- спустя 45 мин после аппликации капсаицина, (4)- спустя 90 мин. Отметка раздражения дана стрелками. Сравнения с контролем  производились с помощью теста ANOVA; * - p<0.05, ** - p<0.01. (Для увеличения картинки щелкните на ней мышкой)
Таблица 1.  Нейропептиды первичных афферентных нейронов

Ангиотензин II
Аргинин-вазопрессин
Вазоактивный интестинальный полипептид
Гастрин-релизинг пептид
Галанин
Динорфин
Кальцитонин - ген родственный пептид
Кортикотропин-релизинг фактор
Лей-энкефалин
Мет-тирозил-лизин
Нейрокинин А
Нейропептид К
Окситоцин
Релизинг-фактор гормона роста
Соматостатин
Субстанция Р
Фактор роста нервов
Холецистокинин
Эледоизин
Таблица 2.  Влияние капсаицина (ванилоидов) на чувствительные немиелизированные волокна типа С и тонкие миелизированные А-дельта.

Острое возбуждающее действие
(низкие дозы (мкг/кг) или концентрации (нано/микромоли)

Эффект:   релизинг медиаторов
Особенность:   может сохраняться при многократном повторном применении низких доз капсаицина
Значение:  гастропротекция и заживление ран
Промежуточное действие

Сенситизация

Эффект:  гипералгезия, повышение чувствительности к тепловым, механическим и химическим воздействиям
Десенситизация

Эффект:   аналгезия
Особенность: не затрагивает вкусовые хеморецепторы, холодовые рецепторы и низкопороговые механорецепторы
Значение:  клиническое применение
Блокада нервного проведения

Особенность:возникает при периневральной аппликации
преимущественно касается полимодальных ноцицептивных C-волокон
не захватывает вегетативные и энтеральные нервы
Значение: важный инструмент в экспериментальной практике
Нейротоксическое действие

Эффект:  дефункционализация (дегенерация)
истощение медиаторов
Особенность: высокая эффективность в неонатальном периоде
селективность по отношению к немиелинизированным С-афферентам
Значение: перспективно для разработки нового класса препаратов для снятия некупируемых болей, в частности при онкологии ЖКТ
Таблица 3.  Эффекты активации чувствительных нервных окончаний

Вазодилатация:
расслабление гладких мышц артериол,
увеличение кровотока, гиперемия
Увеличение проницаемости венул:
экстравазация белков и клеток крови,
гидратация тканей
Влияние на иммунную систему:
активация иммунокомпетентных лейкоцитов, фагоцитарной активности, макрофагов и полиморфоядерных лейкоцитов
Трофическое действие:
пролиферация гладких мышц сосудов, фибробластов, лимфоцитов;
облегчение заживления ран
Сокращение/расслабление гладких мышц ЖКТ
Медленная не-холинергическая деполяризация нейронов вегетативных ганглиев:
регуляция деятельности эфферентов
Защита слизистой ЖКТ от повреждающих факторов (этанол, кислота)