Аллергия аллергены индукция и регуляция синтеза(часть 3 )

Начало
И.С.Гущин

До сих пор не получено удовлетворительного ответа на вопрос о том, почему в одних случаях возникает преимущественно IgE-ответ (и соответственно преимущественное накопление и включение в реакцию Th2- клеток), а в других — IgG-ответ (и соответственно преимущественное накопление и включение в реакцию Th1-клеток). Очевидным является лишь то, что единственного объяснения этого феномена быть не может. Скорее всего, механизм такой избирательности может быть понят при учете нескольких факторов.

Во-первых, преимущественное накопление Тh2-клеток и индукция IgE-ответа могут определяться природой самого антигена, вернее природой полученных процессированием антигена пептидов, представляемых в ассоциации с молекулами II класса МНС Т-клеточному рецептору (TCR).
Принципиально функциональная неоднородность разных участков (детерминант, эпитопов) одного и того же антигена проиллюстрирована на примере наименьшего по размеру (мол. масса 4500 кДа) антигенного компонента аллергена пыльцы амброзии. Показано, что для одного и того же пациента эпитопы аллергена, ответственные за связывание с IgE, отличаются от эпитопов, ответственных за связывание с IgG. Прямые испытания, выполненные на лицах, инфицированных гельминтами и не имевших в анамнезе указаний на атопические заболевания, установили, что антигенспецифические Т-клеточные клоны, полученные от таких лиц, имеют характеристики Тh2-клеток. Эти клетки продуцировали много IL-4 и мало IL-2 и IFN-, а в условиях in vitro индуцировали синтез IgE. У больных атопическими заболеваниями аллергенспецифические CD4+ Т-клеточные клоны, естественно, имели характеристики Th2-лимфоцитов и обладали вспомогательным действием на синтез IgE in vitro.

Одновременно у этих же самых пациентов Т-клеточные клоны, специфичные по отношению к неаллергенным антигенам, имели характеристику Thl-клеток. Поэтому не лишним будет подчеркнуть известный факт, состоящий в том, что у атопических больных сохранена способность формировать и IgG-ответ при неаллергенной антигенной стимуляции.
Таблица 3.
Взаимодействия и молекулы, запускающие, тормозящие или усиливающие синтез IgE
Взаимодействия/факторы Функция






Взаимодействия/факторы

Функция


Антиген (пептид) в комплексе с МНС II класса

Индукция переключения на синтез IgE в В-клет ках


TCR/CD3

 


CD40/CD154

 


IL-4

 


IL-13

 


ifn-y

Торможение синтеза IgE
В-клетками


IFN-a


TGF-P

 


IL-8

 


IL-12

 


Моновалентный SCD23/CD21

 


PGE2

 


PAF

 


IL-2

Усиление синтеза IgE В-клетками


IL-5


IL-6

 


IL-9

 


CD23/CD21

 


CD80/CD28

 


Интересно напомнить, что при специфической иммунотерапии атопических больных происходит образование аллергенспецифических IgG и перестройка Т-клеточного представительства в сторону Thl-клеток. Очевидно, что в этом случае у того же самого пациента достигается переключение на другой — Th1-зависимый IgG-ответ той же аллергенной специфичности. Иными словами, изменение режима подачи аллергенного материала приводит к изменению характера иммунного ответа. Поэтому, вероятнее всего, что избирательное возникновение Тh2-ответа зависит от природы антигена, с одной стороны, и от пути и режима его поступления в организм в естественных условиях — с другой.
Во-вторых, лимфоцитарный Т-клеточный профиль может зависеть от наследственных факторов. Из многочисленных аргументов, которые обычно приводятся в пользу такой связи, наиболее убедительными являются следующие два: 1) CD4+ Т-клеточные клоны атопических лиц способны все же продуцировать заметные количества IL-4 и IL-5 в ответ на стимуляцию бактериальными антигенами (PPD и стрептокиназа), которые обычно вызывают у неатопических лиц ответ, характеризующийся Thl-цитокиновым профилем; 2) Т-клеточные клоны, полученные из лимфоцитов пупочной вены новорожденных атопических родителей, продуцировали больше IL-4, чем лимфоциты новорожденных неатопических лиц.
Кроме того, средовые факторы также могут приобретать решающее значение в изменении регуляции иммунного ответа в сторону Th2-типа. В качестве примера можно привести то, что одновременное воздействие аллергена и содержащих полиароматические углеводороды частиц выхлопных газов вызывает значительное усиление синтеза мРНК цитокинов (IL-4, IL-5, IL-6, IL-10, IL-13), являющихся маркерами Тh2-ответа, и 16-кратное увеличение продукции аллергенспецифических IgE. Такого рода воздействия, создающие экзогенно вызванные формы предрасположенности к аллергии, приобретают сейчас особое значение как наиболее потенциально опасные.
Надо принимать во внимание и существование комплексных цитокиновых влияний, которые усиливают как дифференцировку Th-клеток, так и синтез и секрецию IgE.
Образуемый Тh2-клетками IL-4 тормозит продукцию IFN- Т-клетками человека и тем самым в еще большей степени смещает дифференцировку предшественников в Тh2-клетки, которые в свою очередь дополнительно секретируют IL-4. Напротив, IFN- способствует дифференцировке клеток в Th1-лимфоциты. Возникает ситуация, когда антиген запускает ответ Th1- или Тh2-типа, выбор которого зависит от природы и способа воздействия антигена и от генетических или средовых предпосылок.

Характер антигенспецифических Т-клеток прогрессивно смещается в выбранную сторону, и в процесс вовлекается дополнительное число Т-клеток того же цитокинового профиля. В этом отношении IL-13, лимфокин Тh2-клеток, индуцирующий продукцию IgE, отличается от других лимфокинов. Он не оказывает действия на Т-клетки и потому вряд ли участвует в описанном процессе смещения клеток в сторону Th2-лимфоцитов. Этим можно объяснить то, что у мышей, у которых отсутствует ген IL-4, но имеется ген IL-13, Th2-oтвет оказывается слабовыраженным.
Опосредованное IFN- смещение дифференцировки Т-клеток в сторону Тh1 -лимфоцитов может индуцироваться другими монокинами, например IL-12. Некоторые вирусы и внутриклеточные бактерии обладают стимулирующим действием на продукцию IL-12 макрофагами. Этот лимфокин индуцирует образование IFN- Т- и NK-клетками (NK — естественные киллеры). Таким образом, антигенпредставляющая (макрофаг) клетка может представить антиген Th-клеткам одновременно с индукцией цитокинов, обеспечивающих дифференцировку клеток в сторону Th1 -фенотипа. Тормозящее действие IL-12 на синтез IgE дополняется тем, что он оказывает влияние не только на клетки-продуценты IFN-, но и на продуценты IL-4. Последнее проявляется в торможении IL-12 вызванной антигеном продукции IL-4. На В-клетки IL-12, по-видимому, не действует, так как он не подавляет синтез IgE во взвеси очищенных В-клеток.

Приведенные выше сведения были привлечены для обоснования предположения о том, что повышение заболеваемости аллергическими болезнями в развитых странах может быть связано, хотя бы отчасти, с уменьшением заболеваемости в детском возрасте (т.е. в период, когда формируется сенсибилизация к аэроаллергенам) инфекционными болезнями, поскольку снижается вероятность стимуляции и поддержания иммунного ответа Th1-типа, сдерживающего, по этой гипотезе, Тh2-тип. Подтверждение такого предположения получено в эпидемиологических исследованиях, показавших, что снижение заболеваемости туберкулезом и, возможно, другими инфекциями в детском возрасте совпадает с утяжелением течения и повышением распространенности атопических заболеваний за последнее десятилетие в развитых странах.
3.2.8. Возможные способы оценки опосредуемого Тh2-клетками аллергического ответа в клинических условиях
Вне зависимости от установления конкретных механизмов избирательной дифференцировки Т-клеток при аллергическом ответе в сторону Тh2-лимфоцитов идентификация их по надежным маркерам доступными методами имела бы важное значение для предсказания формирования предрасположенности к аллергии.

Обоснованным подходом к решению этого вопроса является прежде всего определение спектра лимфокинов, продуцируемых спонтанно и при соответствующей стимуляции клетками, полученными от пациента. Однако этот прием является довольно трудоемким, чтобы быть использованным в широкой клинической практике. Более подходящей была бы оценка клеточных маркеров, свидетельствующих об активации Тh2-опосредованного пути иммунного ответа. Кандидатом на такой маркер может быть CD30. Между способностью Th-клеток продуцировать лимфокины Тh2-профиля и представлением на них CD30 существует прямая связь. Большинство аллергенспецифических Тh2-клеток клонов человека, активированных соответствующим аллергеном, демонстрирует наличие CD30 и одновременно секретирует IL-4 и IL-5. Это свидетельствует, в частности, о том, что представление CD30 может быть неким образом связано с дифференцировочным и активационным этапом Т-клеток человека, продуцирующих цитокины, характерные для Тh2-клеток.

Оценка выраженности представления CD30 может претендовать на место показателя, дающего общую характеристику клеточного профиля IgE-ответа. Синтез mРНК для CD30 повышается в мононуклеарных клетках периферической крови атопических больных, но растворимая форма CD30 при этом не обнаруживается в крови. Между уровнем синтеза mРНК для CD30 и уровнем IgE существует прямая связь. CD30 может быть представлен как на Т-, так и на В-лимфоцитах. На В-лимфоцитах он представлен главным образом на CD19+-клетках (CD19 имеет отношение к активации В-клеток), что установлено при использовании взвеси чистых В-клеток атопических лиц.

Выяснение предсказательной или диагностической значимости оценки этого и/или других маркеров имеет важное значение как для выявления предрасположенности к аллергии, так и для определения эффективности терапевтических воздействий.

3. Некоторые замечания о противоаллергическом лечении
Начальные этапы аллергического процесса, заключающиеся в образовании IgE-антител, являются объектом воздействия противоаллергических лечебных приемов. Эти приемы состоят в торможении образования IgE-антител или в переключении иммунологического ответа на синтез другого класса антител, которые лишены способности фиксироваться на клетках воспаления, но конкурируют с IgE-антителами за связывание с аллергеном и тем самым уменьшают вероятность его действия на клетки, вооруженные IgE-антителами. Таким свойством обладает давно используемый в практической аллергологии метод аллергенспецифической гипосенсибилизации (иммунотерапии), состоящий во введении в сенсибилизированный организм возрастающих доз аллергена, к которому выявлена повышенная чувствительность. В настоящее время разрабатываются и предложены разные варианты и модификации этого метода, направленные на повышение его клинической эффективности и безопасности. Этот метод является важнейшим, но далеко не единственным способом лечения больных аллергическими заболеваниями. Другие методы (фармакологические в том числе) направлены на торможение последующих звеньев аллергического процесса: вовлечения в ответ клеток воспаления, секреции из них медиаторов, действия медиаторов на периферические ткани. Исходя из знаний о многоэтапности аллергического процесса и взаимосвязи друг с другом отдельных этапов, сформулировано важнейшее положение терапии аллергических состояний. Это положение заключается в том, что противоаллергическое лечение может быть высокоэффективным только в том случае, если использован комплексный подход, учитывающий терапевтическое действие на разные звенья аллергического процесса, а также форму, стадии, степень тяжести конкретного аллергического заболевания и медицинский, биологический и социальный «портрет» конкретного пациента. Поэтому понимание комплексного подхода к лечению аллергических заболеваний и своевременного использования набора тех или иных лечебных приемов строится на знании обо всем аллергическом процессе и дано в специальных обобщающих работах [Гущин И.С., 1998; Пыцкий В.И. и др., 1998; Кау А.В., 1997].


Литература
1. Адо А.Д. Общая аллергология. - М.: Медицина, 1978.
2. Гущин И. С. Аллергическое воспаление и его фармакологический контроль - М.: Фармарус Принт, 1998. - 256 с.
3. Пыцкий В.И., Адрианова Н.В., Артамасова А.В. Аллергические заболевания. - М.: Триада-Х, 1998. - 454 с.
4. Abbas K.A., Lichtman A.H., PoberJ.S., eds. Cellular and Molecular Immunology. 2nd/Ed. W.B.Saunders Co. - Philadelphia, 1994.
5. de Boer B.A., Kruize Y.C., Rotmans P.J., Yazdanbakhsh М. Interleukin-12 suppresses immunoglobulin E production but enhances immunoglobulin G4 production by human peripheral blood mononuclear cells//Infect. Immun. - 1997. - Vol. 65. - P. 1122-1125.
6. Bonnefoy J.Y., Gauchat J.F., Life P. et al. Pairs of surface molecules involved in human IgE regulation: CD23-CD21 and CD40-CD40L// Europ. Respir. J. - 1996. - Vol. 22, suppl. - P. 63s-66s.
7. Bonnefoy J.Y., Gauchat J.F., Lecoanet-Henchoz S. et al. Regulation of human IgE synthesis//Ann. NY Acad. Sci.- 1996.- Vol. 796.- P. 59-71.
8. Diaz-Sanchez D. The role of diesel exhaust particles and their associated polyaromatic hydrocarbons in the induction of allergic airway disease//Allergy.-1997. - Vol. 52, suppl. 38. - P. 52-56.
9. Esnault S., Benbernou N., Lavaud F., Guenounou М. Spontaneous CD30 mRNA expression in peripheral blood mononuclear cells from atopic patients with high IgE serum levels//Clin. exp. Immunol. - 1996. - Vol. 106. - P. 67-72.
10. Кау А.В. Concepts of allergy and hypersensitivity//Allergy and Allergic Diseases/Ed. by А.В.Кау. - Oxford: Blackwell Sci., 1997. - Vol. 1. -p. 23-35.
11. Keane-Myers A., Cause W.C., Linsley P.S. et al. B7-CD28/CTLA-4 costimulatory pathways are required for the development of Т helper cell 2-mediated allergic airway responses to inhaled antigens//J. Immunol. - 1997. - Vol. 158. - P. 2042-2049.
12. Leung D.Y. Mechanisms controlling the human immunoglobulin E response: new directions in the therapy of allergic diseases//Pediatr. Res. - 1993. - Vol. 33. - P. S56-S61.
13. Levy F., Kristofic C., Heusser C., Brinkmann V. Role of IL-13 and CD4 Т cell-dependent IgE production in atopy//Int. Arch. Allergy Immunol. - 1997.-Vol. 112. -P. 49-58.
14. Rem H. The central role of T-cells in allergic sensitization and IgE regulation//Exp. Dermatol. - 1995. - Vol. 4. - P. 173-182.
15. Romagnani S. Development of type 2 T-helper cells in allergy//Curr. Opin. Immunol. - 1994. - Vol. 6. - P. 838-845.
16. Romagnani S. The «Th2 hypothesis» in allergy. - In: Progress in Allergy and Clinical Immunology/Eds. - A.K.Ohling, J.G.Huerta. - Seattle: Hogrefe and Huber Publisher, 1997. - P. 12-16.
17. Vercelli D., Geha R.S. Structure, function and synthesis of IgE. - In: Allergy, 2nd ed/Ed by A.Kaplan. - Philadelphia: W.B.Saunders, 1997. - P. 82-91.