Аллергия аллергены индукция и регуляция синтеза(часть 1 )

И.С.Гущин

Смысл, вкладываемый в настоящее время в термин «аллергия», существенным образом отличается от того, который соответствовал этому термину в начале XX в. С. von Pirquet (1906) ввел термин «аллергия» для обозначения состояния «измененной реактивности» (к антигенной стимуляции) безотносительно к тому, проявляется ли эта «измененная» реактивность иммунитетом или повышенной чувствительностью к антигену. Сейчас термин «аллергия» принято использовать как синоним иммунологически опосредованных реакций повышенной чувствительности вообще и даже в узком смысле — IgE-зависимых реакций. Термин «гиперчувствительность» (специфическая) как раньше, так и теперь применяют для обозначения нежелательных клинических реакций на антигены или аллергены.

Сложилась ситуация, при которой термины «аллергия» и «гиперчувствительность» взаимозаменяемо используют для описания нежелательной «преувеличенной» ответной реакции «системы иммунитета» на антигенные или аллергенные продукты. В этом легко заметить явное противоречие в дефинициях терминов «иммунитет» и «система иммунитета», так как функцией последней может быть формирование «иммунитета» («невосприимчивости», «устойчивости», «защиты»), а не повышение чувствительности к антигену. «Аллергический энцефаломиелит» никак нельзя определить как «иммунный энцефаломиелит».

Равным образом состояние гиперчувствительности к аутоантигенам куда более оправданно обозначать как аутоаллергическое, но не «аутоиммунное», коль скоро в данном случае речь не идет о формировании иммунитета к собственным антигенам (например, не аутоиммунный тиреоидит, а аутоаллергический тиреоидит).

Приведенные очевидные терминологические противоречия явились поводом для обоснования точки зрения о необходимости возвратиться к толкованию термина «аллергия» в понимании С. von Pirquet. Справедливости ради следует заметить, что такого рода взгляд и в прежние годы разделяли отечественные исследователи.

Упомянутые противоречия предлагают устранить путем использования термина «аллергические болезни» вместо термина «аллергия» (в современном понимании), оставив за «аллергией» обозначение биологического ответа организма с измененной реактивностью на антиген, не реализованного («некоммитированного» ответа) в то или иное клиническое состояние (в состояние иммунитета или гиперчувствительности). У конкретного индивида такой некоммитированный ответ может привести либо к иммунитету, либо к гиперчувствительности (к аллергическому заболеванию). Таким образом, предлагают под аллергией (аллергическим ответом) понимать состояние, характеризующееся образованием антител и специфически реагирующих лимфоцитов и обеспечивающее «вооруженность» организма либо для реакций иммунитета, либо для гиперчувствительности (аллергических болезней) [КауА.В., 1997].

Ограничение смыслового использования термина «аллергия» в рамках «аллергические болезни» нашло отражение в медицинской практике «клинической аллергии» («клинической аллергологии»), когда специалисты этой области медицины («aллергисты»/«allergists», по международной терминологии) заняты диагностикой, лечением и профилактикой только но-зологически ограниченной группы состояний гиперчувствительности, а не широкого спектра расстройств системы, обеспечивающей состояние иммунитета организма. Во многих странах эти специалисты заняты ведением больных IgE-опосредованными заболеваниями, такими как поллиноз со всеми его проявлениями, аллергическая бронхиальная астма, аллергический ринит, атопический дерматит, аллергические реакции на пищевые продукты, лекарственные аллергические реакции. Кроме того, в компетенцию этих специалистов входит и ведение пациентов с так называемыми ложными аллергическими реакциями, требующими профессионального дифференциального диагноза, лечения и профилактики, сходных с таковыми при ведении пациентов с истинными аллергическими заболеваниями. Другие болезни гиперчувствительности, такие, например, как болезни комплексов антиген — антитело, гемолитическая болезнь у новорожденных, контактный дерматит и некоторые другие, отнесены к компетенции специалистов по болезням соответствующих органов и систем.

Среди классификаций реакций гиперчувствительности, играющих ту или иную роль при аллергических заболеваниях, наиболее общепринятой является классификация, предложенная R.R.A. Coombs и P.G.H.Gell более трети века тому назад (в 1963 г.). По мере получения новых сведений конкретные механизмы развития каждого из типов реакций гиперчувствительности дополнялись и конкретизировались.

По этой классификации IgE-опосредованные реакции, как известно, отнесены к I типу. Основной механизм этого типа реакций гиперчувствительности состоит в следующем. IgE-антитела фиксируются на обладающих высокой аффинностью к этому иммуноглобулину специализированных рецепторах, представленных в клеточной мембране тучных клеток и базофилов (а также на моноцитах, клетках Лангерганса; менее представлены они и на эозинофилах, но функция рецептора на этих клетках точно не определена). Антиген/аллерген перекрестно связывает IgE-антитела и соответственно клеточные рецепторы этого иммуноглобулина. Перекрестное связывание активирует тучные клетки и базофилы, в результате чего из клеток секретируются медиаторы, которые действуют на другие клетки и ткани и вызывают тем самым внешние быстро развивающиеся проявления реакции (ранняя фаза — возникает в пределах нескольких минут после действия антигена): сокращение гладкой мускулатуры, изменение микроциркуляции, повышение сосудистой проницаемости, отек ткани, раздражение периферических нервных рецепторов, гиперсекреция слизистых желез. Наряду с этими эффектами отдельные медиаторы вызывают миграцию и хемотаксис других клеток — участников реакции: эозинофилов, Th2-клеток, базофилов, моноцитов, нейтрофилов, которые, будучи активированы накапливающимися медиаторами и, возможно, IgE-опосредованным механизмом, также секретируют медиаторы, дополняющие внешние проявления тканевой реакции. Поскольку на привлечение этих клеток затрачивается относительно продолжительное время, то вызываемая ими реакция отсрочена по отношению к моменту действия антигена/аллергена (поздняя фаза — возникает через 6—8 ч после действия антигена).

Не исключено, что, помимо IgE-антител, I тип реакций гиперчувствительности может отчасти опосредоваться и подклассом IgG-антител, но функциональное и соответственно клиническое значение взаимодействия с IgG-антителами все еще остается неопределенным. В реальной клинической ситуации в той или иной мере могут участвовать разные типы гиперчувствительности, но особенность классификации состоит в том, что она выделяет один из наиболее существенных механизмов запуска реакции и не претендует на исчерпывающее описание всех событий, сопутствующих каждому типу гиперчувствительности.

В цепи последовательных событий, завершающихся внешними (клиническими) признаками аллергии, определяющим является этап индукции поступающим в организм аллергеном особого типа иммунологического ответа. Этот ответ состоит в образовании аллергических антител, принадлежащих к IgE, которые фиксируются на клетках воспаления, «вооружая» их специфическим механизмом узнавания вновь поступающего в организм аллергена. Возникновение IgE-ответа тем самым предопределяет формирование аллергенспецифической сенсибилизации (повышения чувствительности) тканей организма. Выражением такой сенсибилизации становятся, при условии повторного (разрешающего) действия аллергена на сенсибилизированный организм, аллергенспецифические системные и тканевые реакции. В зависимости от того, в каких системах, органах и тканях произойдет встреча аллергена с фиксированными на клетках воспаления IgE-антителами, возникают характерные проявления, создающие клиническую картину соответствующих аллергических заболеваний в виде системной анафилаксии (анафилактического шока), аллергической бронхиальной астмы, аллергического конъюнктивита и ринита, атопического дерматита, аллергической крапивницы и пр.

К настоящему времени накоплен очень большой объем знаний о всех этапах аллергического процесса. Поэтому удовлетворительно рассмотреть эти вопросы в одной лекции невозможно. В связи с этим данная лекция ориентирована на описание лишь тех этапов, которые являются обязательными для запуска всего аллергического процесса, и посвящена описанию природы и свойств аллергенов, индукции аллергеном синтеза IgE-антител и его регуляции.
События, следующие за этапом образования IgE-антител и состоящие в фиксации IgE на специализированных рецепторах клеток воспаления, в аллергенспецифической активации этих клеток, вовлечении их в аллергический процесс, в образовании и секреции из клеток разнообразных посредников (медиаторов) аллергии, в действии последних на периферические ткани и возникновении основных патофизиологических эффектов в виде сокращения гладкой мускулатуры, повышения сосудистой проницаемости, отека ткани, раздражения периферических нервных окончаний, гиперсекреции слизистых желез, подробно описаны в недавно опубликованных обобщающих отечественных работах [Гущин И.С., 1998; Пыцкий В.И. и др., 1998]. В этих же работах даны описания давно устоявшихся и ставших общепринятыми терминов и понятий (активная и пассивная сенсибилизация, прямая и обратная анафилаксия, атопия, системная анафилаксия, анафилаксия тканей и органов in vivo и in vitro, гипосенсибилизация/десенсибилизация и пр.).

1. Аллергены и аллергенность
Несмотря на огромные успехи, достигнутые за последние 20 лет в химии и биохимии белков, в технологии рекомби-нантной ДНК, в идентификации специфической аллергенной активности, в установлении перекрестных свойств эпитопной характеристики антигенных молекул, и сегодня невозможно дать исчерпывающий ответ на вопрос, почему же все-таки определенные молекулы действуют именно как аллергены.
Аллергенность — это особенный способ действия антигена, результатом которого является индукция IgE-ответа. Поэтому для характеристики этого действия важно, с одной стороны, установление структурных особенностей аллергенных молекул, а с другой — выяснение сущности превращений этих молекул в организме в виде их переработки и/или взаимодействий с эндогенным субстратом.

Большинство естественных аллергенов являются белками и имеют молекулярную массу в пределах от 10 до 70 кДа. Антигены с меньшим размером молекулы сами по себе, не будучи полимеризованы, не образуют эффективного мостика между фиксированными на клетке молекулами IgE-антител и не запускают аллергическую реакцию. Аллергены, имеющие в нативном состоянии массу, значительно превышающую 70 кДа, с трудом проникают или вообще не проникают через барьерные ткани (слизистые оболочки) и потому не могут в таком виде достигать IgE-антител, фиксированных на клеточных рецепторах. Такие крупные аллергены являются высокополярными соединениями, и их парентеральное поступление в очень малых количествах (нано- и микрограммы) вызывает выраженную сенсибилизацию. Сенсибилизация в этом случае (при парентеральном введении) становится возможной потому, что преодолен гистогематический барьер.

Аллергены являются Т-клеточными антигенами. Понятно, что особый интерес представляет выяснение строения множественных В- и Т-клеточных эпитопов аллергенов. В-клеточные эпитопы характеризуются специфическими последовательностями аминокислотных остатков, что определяет трехмерную конфигурацию молекулы. Т-клеточные эпитопы представляют собой очень короткие пептидные фрагменты в пределах 12—13 аминокислотных остатков. Перекрестная антигенная реактивность определяется структурной гомологией молекул разного происхождения.

Структурные характеристики сами по себе еще недостаточны для объяснения возможности индукции IgE-ответа. Для этого необходимо понимание как механизма генетического предрасположения определенных лиц к формированию IgE-ответа, так и особенностей способов превращений (переработки) поступающего в организм (и на поверхностные ткани — на слизистые оболочки) материала, обладающего аллергенными свойствами. Самостоятельный интерес при этом представляет способ процессирования антигена в антигенпредставляю-щих клетках, что может повлиять на характер последующего ответа.

Биохимическая активность аллергенного материала также может быть фактором аллергенности. В последнее время стало известно, что многие важные аллергены (аллергены пыльцы растений, бытовые аллергены — аллергены постельного клеща, ядов насекомых) обладают ферментативной активностью.
Эта активность может, с одной стороны, повышать аллерген-ный потенциал всего аллергенного продукта, влияя на характер его превращений по пути проникновения через поверхностные барьерные ткани или на процессирование молекулы в аллергенпредставляющих клетках, а с другой — приводить к образованию новых молекул, которые затем могут быть вовлечены в индукцию IgE-ответа.

1.1. Номенклатура аллергенов
Номенклатура аллергенов была унифицирована в 1994 г. Номенклатурным субкомитетом по аллергенам (при ВОЗ). Эта номенклатура основана на таксономическом названии рода и вида источника аллергена. Сокращенное название аллергена приводится следующим образом. Первые три буквы латинского названия рода; отступ; первая буква вида; отступ; арабская цифра, например Der f I — Dermatophagoides farinae. Одна и та же цифра означает гомологичные аллергены разных видов: например, антиген 5 из Dactylis glomerulata и Phleum pratense — Phl p 5 и Dac g 5. Дополнительные буквы в сокращенном обозначении рода или вида используют для того, чтобы избежать путаницы: например, Ves v 5 — Vespula vulgaris, но Ves vi 5 — Vespula vidua. Изоформы аллергенов и их варианты обозначают дополнительными четырьмя цифрами. Первые две из них характеризуют изоаллерген, а следующие две — вариант. Например, четыре изоаллергена Amb a I (Ambrosia artemisiifolia) обозначают как Amb а 1.01; Amb a 1.02 и т.д., а варианты — как Amb a 1.0101; Amb a 1.0102 и т.д.
1.2. Идентификация и очистка аллергенов
Лечебные и диагностические аллергены, наиболее часто используемые в клинической практике, представляют собой водно-солевые экстракты исходного аллергенного сырья. Таковы водно-солевые экстракты пыльцы растений, домашней пыли, шерсти животных, экстракты насекомых и пр. Такие экстракты содержат не один, а несколько аллергенов, т.е. тех действующих начал, которые способны вызвать сенсибилизацию, переключение синтеза иммуноглобулинов на синтез IgE и взаимодействовать с аллергенспецифическим IgE, вызывая аллергическую реакцию. Между разными аллергенами может существовать структурная гомология в той или иной степени, что объясняет столь распространенные перекрестные аллер-генные свойства. Так, например, лица, имеющие повышенную чувствительность к аллергену березы, одновременно реагируют на пыльцу орешника, ольхи и на некоторые фрукты и овощи (в частности, на яблоки). Индивидуальные аллергены, содержащиеся в данном экстракте, классифицируют на главные (основные), промежуточные и второстепенные. Такое подразделение основано на частоте реагирования на эти компоненты лиц с повышенной чувствительностью к цельному экстракту. За главные компоненты принимают те, на которые реагируют не менее 50% лиц, имеющих повышенную чувствительность к цельному экстракту. Для идентификации аллергенов и определения их состава используют методы химического, иммунохимического и биохимического анализа. Среди них наиболее часто применяют методы иммуноэлектрофореза, электрофореза в додецилсульфате натрия — полиакриламидном геле (sodium dodecyi sulphate-polyacrylamide gel electrophoresis — SDS-PAGE) и изоэлектрофокусирования в комплексе с иммуноблоттингом. Поскольку каждый из этих методов имеет серьезные ограничения, окончательное заключение можно сделать только на основании сопоставления результатов, полученных разными способами оценки.

SDS-PAGE позволяет разделять белки по размеру их молекулы. Додецил натрия представляет собой сильный анионный детергент, который связывается с белками и маскирует собственный заряд белковых молекул. В таких условиях полиакриламидный гель выполняет роль простого молекулярного сита. Параллельное использование одновременно с образцами аллергена белковых маркеров с известной величиной молекулярной массы (мол. массы) позволяет достаточно точно определить величину молекулярной массы компонентов, входящих в состав аллергена. Следует иметь в виду, что на результаты разделения может оказывать влияние гликозилирование белков, приводящее к значительному увеличению молекулярной массы белковых молекул. Использование восстанавливающих агентов (меркаптоэтанола или динитрофенола), разрушающих дисульфидные связи, позволяет достичь диссоциации димерных и полимерных белков и повысить их растворимость. Затем разделенные белки наносят на нитроцеллюлозные или фторполивиниловые мембраны. Нанесенные на мембраны белковые пятна («блоты») инкубируют в присутствии сывороток крови больных, имеющих повышенную чувствительность к данному аллергену и соответственно содержащих IgE-антитела. Связывание IgE-антител с аллергенными белками идентифицируют при помощи использования анти-IgЕ-антител, меченных либо 125I, либо ферментом соответственно ауторадиографически или по образованию хемилюминесцентного продукта. Результаты метода (Western blot technique) зависят от полноты ренатурации аллергенов в ходе процесса «блоттинга».

Изоэлектрофокусирование позволяет разделять белки в соответствии с их изоэлектрической точкой в градиенте рН, создаваемом смесью соответствующих амфотерных молекул. Иммунохимическую идентификацию аллергенов проводят тем же приемом, что и при выполнении SDS-PAGE. Толкование результатов нередко затрудняется тем, что изоформы аллергенов обладают гетерогенностью заряда, разной степенью гликозилирования и другими вариабельными характеристиками.

Перекрестный иммуноэлектрофорез представляет собой комбинацию первичного электрофоретического разделения в геле агарозы и последующего электрофореза под прямым углом в геле агарозы, содержащем специфическую антисыворотку. В зоне эквивалентных соотношений концентраций антигена и антител возникают преципитаты в виде «ракетных» следов. Выявление в них аллергенов достигается при помощи использования сыворотки крови больных, чувствительных к данному аллергену, с последующим добавлением анти-IgE-антител, меченных 125I (метод ауторадиографии). Понятно, что в этом случае результаты будут зависеть от качества антисыворотки, которая должна «распознавать» все антигенные компоненты аллергена, а также от достижения оптимальной концентрации антител для возникновения иммунопреципитации.
Данные, характеризующие молекулярный размер и точку изоэлектрофокусирования, являются обоснованием выбора методов очистки конкретного аллергена. Многие аллергены (ингаляционные и пищевые) представляют собой гликопротеины с мол. массой от 5 до 70 кДа и имеют точку изоэлектрофокусирования при рН от 4,0 до 7,0. Однако встречаются и белки со свойствами основания (катионные белки). У разных изоформ аллергенов могут быть разные величины молекулярной массы и суммарного заряда, что зависит от соответствующих аминокислотных замещений и различий углеводных компонентов.
Поскольку аллергены являются растворимыми белками и гликопротеинами, то для их очистки используют принципиально те же методы, что и для очистки белков. Первый этап очистки состоит в экстракции исходного сырья. При этом должны быть созданы условия максимального извлечения аллергенов при минимальной степени их разрушения и денатурации. Это достигается прежде всего подбором величины рН, ионной силы раствора, буферного состава, продолжительности экстракции в зависимости от особенных свойств данного аллергена. Использование низкой температуры в период экстракции снижает степень разрушения экстрагируемых молекул. В тех случаях, когда в экстрагируемом материале могут присутствовать протеолитические ферменты, необходимо использовать ингибиторы протеаз, как, например, при приготовлении аллергенов грибов и постельного клеща. При довольно длительных процедурах выделения аллергенов необходимо применять бактериостатические агенты-консерванты (мертиолат). Однако использовать их допустимо в очень низкой концентрации (0,005%).
Различные физико-химические методы очистки базируются на электрофоретическом и хроматографическом разделении материала, различающегося величиной молекулярной массы, заряда и гидрофобными свойствами. Для хроматографического разделения в настоящее время используют варианты высокоразрешающей жидкостной хроматографии (HPLC), преимущества которой состоят в большой емкости колонок, высокоразрешающих свойствах используемых смол, большой скорости разделения и высокой степени воспроизводимости.

Высокая степень очистки достигается с помощью методов аффинной хроматографии. При этом в качестве аффинного материала применяют либо соответствующие моноклональные антитела, либо лектины. Последние, разумеется, могут быть использованы в том случае, если аллергены являются гликопротеинами. Лектин-аффинная хроматография имеет преимущества при выделении гликопротеинов из большого объема и как этап последующего выделения из материала, полученного ионообменной хроматографией, так как связывание с лектином не зависит от высокой концентрации солей. Избирательность выделения аллергенов лектиновой хроматографией определяется характером углеводных компонентов гликопротеинов. Конканаваллин А распознает структуры, содержащие связанную с альфа-группами маннозу, а агглютинин проростков пшеницы — олигосахара, связанные с аспарагином через сиаловую кислоту, N-ацетилглюкозу и остатки N-ацетилга-лактозамина. Роль охарактеризованных углеводных остатков в связывании с IgE может быть установлена сравнительной оценкой этого свойства гликозилированных и дегликозилиро-ванных аллергенных белков.
Чрезвычайно важной теоретической и практической проблемой является вопрос о перекрестных свойствах разных аллергенов. Работы, посвященные изучению этих свойств, очень многочисленны и разнообразны. В одной из них в последнее время получены результаты, позволяющие удачно объяснить перекрестные свойства аллергенов пыльцы разных видов растений. Показано, что такие перекрестные свойства могут быть связаны с растительными профилинами, содержащимися в пыльце растений. Эти профилины распознаются актином, входящим в состав оболочки растительной клетки. Выделение профилинов осуществимо хроматографией на колонках, содержащих полипролин. Таким образом может быть получен продукт, ответственный за общие аллергенные свойства целого ряда аллергенов пыльцы растений.
Ферменты, входящие в состав аллергенов и ответственные за их аллергенную активность, могут быть выделены аффинной хроматографией с использованием соответствующих субстратов или ингибиторов этих ферментов. Так, один из индивидуальных аллергенов, входящих в состав D. pteronissinus, имеет высокую гомологию с глутатион-S-трансферазой и может быть выделен на колонке, содержащей глутатион. Группа аллергенов D. pteronissinus и D. farinae представляет собой трипсиноподобные серинэстеразы. Соответственно они могут быть выделены на аффинных колонках, содержащих ингибиторы трипсина.

Наконец, молекулярное клонирование аллергенов делает принципиально возможным синтез неограниченного количества клонально чистого белка или модифицированных аллергенов и пептидов для последующего изучения их функции.

1.3. Нативные аллергены как гетерогенная и изменчивая популяция
Приведенные выше общие сведения о способах выделения и идентификации аллергенов, входящих в состав разнообразных продуктов, абсолютно необходимы для понимания проблемы природы аллергенов и аллергенности. К сожалению, эти сведения, даже в столь общей форме, преподносятся, как правило, лишь в узко специализированной литературе. Наиболее существенные выводы, которые вытекают из результатов изучения очищенных и идентифицированных аллергенов, могут быть следующими. 
• Аллергенный состав большинства продуктов, являющихся носителями аллергенов, оказывается в той или иной степени гетерогенным.
• Отсюда следует, во-первых, что для достижения высокого лечебного эффекта необходимо использование максимально полноценных по составу аллергенов, а не только их главных компонентов, и, во-вторых, главные аллергены в высокоочищенной (индивидуальной) форме могут быть претендентами на эффективные препараты для специфической диагностики.
• Помимо собственно аллергенных молекул, исходные аллергенные продукты содержат, как правило, компоненты, которые влияют на механизм проникновения самих аллергенов в организм, способы его превращений в организме и на интенсивность IgE-ответа к аллергену.
• Сами аллергенные молекулы нередко могут обладать дополнительной физиологической и биохимической активностью, что также сказывается на формировании IgE-ответа и на последующей аллергической реакции.
• Общие аллергенные свойства являются распространенной и важной характеристикой разнообразных аллергенов, объясняющей отчасти наличие гиперчувствительности к широкому перечню нативных аллергенных продуктов у одного и того же пациента.

Перечень известных в настоящее время аллергенов чрезвычайно разнообразен. Ни одна из существующих классификаций не является исчерпывающей, причем приходится одновременно использовать несколько принципов для группирования разных аллергенов. Группируют аллергены по происхождению (аллергены пыльцы растений, грибов, насекомых, животных, лекарственные аллергены и пр.), по способам поступления в организм (аэроаллергены, пищевые, контактные аллергены), по встречаемости в тех или иных условиях (бытовые, профессиональные). Аллерген одной из групп может относиться и к большинству других групп аллергенов. Так, например, латекс представляет собой и профессиональный, и бытовой аллерген, он может быть и аэроаллергеном, и контактным аллергеном. Если латексовый аллерген приготовлен из сока растения, то он содержит довольно большое число индивидуальных аллергенов и может выявлять гиперчувствительность у лиц, профессионально связанных как с начальными этапами заготовки сырья, его обработки, так и с конечным этапом производства изделий из латекса. Поскольку в такой аллерген входят компоненты, имеющие перекрестные свойства с другими растительными аллергенами, то реакции на этот аллерген могут возникать у лиц, имеющих гиперчувствительность к некоторым фруктам. Латексовый аллерген, приготовленный из конечного продукта, содержит меньшее число аллергенных компонентов, выявляет повышенную чувствительность, чаще формирующуюся при контакте с готовыми латексовыми изделиями как в профессиональных, так и в бытовых условиях.

Наиболее подробно изученной группой аллергенов, имеющих важное клиническое значение, являются аллергены пыльцы растений. Водно-солевые экстракты пыльцы могут содержать около 40 различных белков, но лишь некоторые из них имеют клиническое значение. Аллергические заболевания наиболее часто вызываются пыльцой ветроопыляемых растений, так как ее концентрация в период цветения намного превышает концентрацию пыльцы растений, опыляемых насекомыми. Кроме того, морфология пыльцы ветроопыляемых растений такова, что пыльцевые зерна являются относительно легкими, легко переносятся на большие расстояния. Размер пыльцевых зерен относительно небольшой (20—40 мкм в диаметре), что обеспечивает их легкое проникновение в воздухоносные пути.

Среди растений травы являются семейством, наибольшим По числу представителей близких родов.
 Детально охарактеризованы аллергены относительно небольшого числа видов растений средней полосы и субтропиков. Однако уже эти сведения показывают, что имеется существенное физико-химическое и иммунохимическое сходство между видами в пределах субсемейств. Пыльца злаковых и луговых трав, сорняков является наиболее часто встречающимся причинным фактором повышенной чувствительности к пыльце растений. Среди деревьев наиболее часто аллергические болезни вызывает пыльца березы, ольхи, орешника, клена, дуба и пр.
Серьезной проблемой является изменчивость аллергенных свойств. Эти изменения могут возникать, в частности, вследствие взаимодействия природных аллергенов с некоторыми продуктами антропогенного происхождения. Такая вероятность допускалась отечественными аллергологами еще в начале 60-х годов. Тогда же были приведены возможные свидетельства в пользу того, что некоторые химические соединения, загрязняющие окружающую среду, могут изменять аллергенные свойства пыльцы растений и приводить к образованию новых специфичностей. Сейчас это направление приобретает актуальность в связи с ухудшающейся экологической ситуацией во многих странах.
Изменчивость свойств аллергенов может зависеть и от особенностей их основного источника. Так, например, наибольшую значимость среди аллергенов постельных клещей представляют пищеварительные ферменты. Разнообразие аллергенного «репертуара» в данном случае может отражать преимущественную стимуляцию разных типов ферментов в зависимости от характера питания клещей: профиль ферментов, продуцируемых клещами, питающимися эпидермисом человека и животных, отличается от профиля ферментов тех же клещей, выращиваемых на грибах и на зерновых отходах. В связи с этим полученные из таких источников аллергены могут отличаться друг от друга и иметь разную диагностическую и лечебную аллергенную активность. Важной проблемой является гетерогенность аллергенного состава практически всех естественных источников аллергенов. Это убедительно продемонстрировано на примере аллергенов пыльцы растений. Так, аллергенный состав пыльцы амброзии представлен по крайней мере шестью индивидуальными аллергенами, имеющими клиническое значение. То же самое показано на примере аллергенов животного происхождения и грибов. В культуре Aspergillus fumigatus определено не менее 5 аллергенов с точкой изоэлектрофокусирования от 4,4 до 4,8 и мол. массой 20; 29; 34; 38 и 45 кДа. Выраженная аллергенная активность аллергена кошки, помимо аллергена Fel d 1, продуцируемого слюнными, слезными и сальными железами, представлена и альбумином. Аллерген шерсти собак также гетерогенен (аллерген Com f 1 с мол. массой около 25 кДа по данным SDS-PAGE и аллерген с мол. массой около 18 кДа). Аллергенная гетерогенность еще более увеличивается за счет изоформ аллергенов. Например, имеется не менее 4 изоформ главного аллергена мышей Mus m 1 (преальбумин, обнаруживаемый в моче и волосяных фолликулах).

Все это лишний раз подтверждает приведенное выше положение о том, что оптимальным требованием для лечебных аллергенов является получение максимально полного аллергенного состава из аллергенного источника. Применение для лечебных целей высокочистых рекомбинантных аллергенов, не воспроизводящих такой полноты, не может обеспечить высокой терапевтической эффективности лечебных препаратов.
Продолжение