Разделы: Определение и патоморфология хронического билиарнозависимого панкреатита. Этиопатогенез билиарнозависимого панкреатита

II. Определение и патоморфология хронического билиарнозависимого панкреатита

Термином хронический панкреатит обозначают группу хронических заболеваний ПЖ различной этиологии, преимущественно воспалительной природы, с фазово-прогрессирующими очаговыми, сегментарными или диффузными дегенеративными, деструктивными изменениями ее экзокринной части, атрофией железистых элементов и замещением их соединительной тканью; изменениями в протоковой системе ПЖ с образованием кист и конкрементов, с различной степенью нарушения экзокринной и эндокринной функций.
Соответственно, к билиарнозависимым панкреатитам относятся такие формы, причинным фактором которых явилась патология билиарного тракта, о чем более подробно будет сказано в следующем разделе.


Рис.9. Хронический панкреатит. Разрушение ацинусов ткани с замещением фиброзной тканью (маленькая стрелка), островки Лангерганса остаются неповрежденными (большая стрелка).

Вне зависимости от этиологии ХП, морфологические изменения ПЖ в значительной степени однотипны. ХП характеризуется воспалением ПЖ с постепенно нарастающей гибелью, атрофией паренхимы и склерозом (фиброзом) стромы (Рисунок 9). ХП может протекать с обострениями, каждое из которых усугубляет эти процессы, или без них.
При ХП в патологический процесс вовлекаются все структуры ПЖ — ацинусы, островковый аппарат, протоковая система, сосуды, нервный аппарат, интерстициальная ткань. Считается, что морфогенез билиарного ХП состоит в преимущественно липидно-жировой дистрофии ацинарных клеток при сохранении способности к синтезу ферментов в протоковую систему с застоем секрета и кистозным расширением центроацинарных протоков. С течением времени количество островков уменьшается, что проявляется клиникой эндокринной недостаточности.



Рис.10. Отложения гемосидерина в ПЖ (геморрагический панкреонекроз); макропрепарат. Поджелудочная железа резко увеличена в размерах, деформирована. Ниже показана неизмененная ПЖ.

При проведении занятий школы на основании приведенных данных необходимо указать, что структурные изменения в ПЖ при хроническом панкреатите являются необратимыми и имеют тенденцию к прогрессированию. Наличие измененной ПЖ но хроническому типу (ХП) не исключает развитие острого деструктивного процесса в ПЖ (острого панкреатита), имеющего условно неблагоприятный прогноз (до 50% летальных исходов при деструктивных формах панкреатитов).


III. Этиопатогенез билиарнозависимого панкреатита

Среди причинных факторов ХП патология желчевыводящих путей имеет место в 35-56% случаев, встречается чаще у женщин. Причинами развития билиарнозависимого ХП (по частоте встречаемости) являются:
- хронический холецистит, в том числе калькулезный;
- холедохолитиаз;
- дисфункция сфинктера Одди (включая состояние после холецистэктомии);
- органическая патология БДС двенадцатиперстной кишки (аденомы, дифертикулы, стриктуры и т.д.);
- врожденные аномалии желчевыводящих путей;
- кисты холедоха.
В основе этого этиологического варианта ХП лежит гипотеза «общего протока» (common channel), предложенная E.Opie в 1901 году. После того, как Opie обнаружил камень в фатеровом соске у пациента, умершего от острого панкреатита, он предположил, что анатомическая близость мест впадения желчного и панкреатического протоков в ДПК в силу разнообразных причин может приводить к рефлюксу желчи в ГПП, что приводит к повреждению ПЖ детергентами, содержащимися в желчи. Вследствие обструкции протока или ампулы дуоденального сосочка развивается гипертензия в ГПП с последующим разрывом мелких панкреатических протоков. Это приводит к выделению секрета в паренхиму железы, активации пищеварительных ферментов, что в свою очередь приводит к развитию деструктивно-дегенеративных изменений в ПЖ.
Следует отметить, что обструкция БДС может быть как стойкой, так и преходящей. На первых этапах заболевания это обусловлено микролитиазом, приводящим к папиллоспазму причем дисфункциональные расстройства сфинктера Одди значительно чаще возникают у лиц, перенесших холецистэктомию. Конечным итогом всех вышеперечисленных состояний является развитие стеноза терминального отдела общего желчного протока, БДС, устья ГПП, что приводит к стойкой гипертензии в общем желчном и главном панкреатическом протоках.
Частые рецидивы билиарного панкреатита обычно возникают при миграции мелких и очень мелких камней (микролитов) (Таблица 3). Среди микролитов наиболее опасными являются камни размером до 4 мм, наличие в желчном пузыре конкрементов менее 5 мм в диаметре увеличивает риск развития панкреатита в четыре раза. В контексте обсуждаемой проблемы большое значение в развитии ХП придают билиарному сладжу, частота выявления которого у больных идиопатическим ХП по данным разных авторов достигает 33-75%.

Таблица 3. Характеристика и диагностика микролитов, миграция которых вызывает приступы билиарного панкреатита





Особенности
желчных камней

Размеры
конкрементов (мм)

Возможности диагностики (%)


УЗИ

Дуоденальное   зондирование


Желчная «замазка»
(билиарный «ил» -
sladge)

 
До 1
 

 
60 - 70
 

70 - 90
 


«Гравий»

1-2

60-80

70-80


Собственно камни

Более 2

90-92

65 - 75
 

В целом, холедохолитиаз является одной из главных причин развития хронического билиарнозависимого панкреатита; по данным разных авторов частота развития ХП на фоне холедохолитиаза колеблется в пределах 25-65,3%. К развитию билиарнозависимого ХП чаще приводит ампулярный литиаз и конкременты БДС. Подавляющее количество камней в фатеровом соске имеют желчное происхождение, однако имеются сообщения и о панкреатогенном литиазе с развитием панкреатита и желтухи.
Если дать оценку в целом, то женщины страдают холелитиазом в 2-6 раз чаще мужчин. В последние годы в странах Европы и Северной Америки отмечена тенденция к уменьшению числа билиарных панкреатитов, что, по-видимому, связано с проведением более ранних операций при возникновении обострения хронического калькулезного холецистита и достаточно широким применением литолитической терапии. Однако любая операция, выполненная по поводу ЖКБ или ее последствий, связана с развитием в дальнейшем сложных патофизиологических процессов, приводящих к нарушению переваривания и всасывания пищи.
В последние годы появились указания, что для развития ХП необходимы патологические изменения самой желчи, которую М.И. Кузин с соавт. назвали токсичной, а В.А. Тарасов с соавт. – «агрессивной». Именно проникновение в панкреатический проток такой желчи и является патологическим механизмом, поддерживающим воспалительный процесс в ПЖ и основной причиной развития хронического билиарного панкреатита. Однако точные механизмы, активирующие ферменты в клетках ацинусов при обструкции до сих пор не известны. Существует предположение, что при холелитиазе желчь содержит значительные количества продуктов перекисного окисления липидов, что и придает ей особые агрессивные свойства при рефлюксе в панкреатические протоки. Доказано, что длительная инкубация желчи в смеси с панкреатическим секретом или культурой бактерий существенно изменяет состав желчи. Воздействие на желчь панкреатических ферментов, в частности фосфолипазы и бактериальных токсинов, освобождает ранее связанные лизолецитин, желчные кислоты, при этом желчь приобретает отчетливо повреждающее действие на защитный барьер протоков ПЖ. Было замечено, что указанным изменениям значительно легче подвергается желчь больных, страдающих желчнокаменной болезнью.
При ХП, связанном с патологией БДС, нарушения оттока панкреатического секрета и восходящее инфицирование ПЖ с дальнейшим вовлечением в процесс протоковой системы, а затем и паренхимы последней, обусловлены поражением самого сосочка при возможном отсутствии изменений со стороны желчи. Патология БДС включает функциональные нарушения и органическую патологию сфинктера (папиллит, аденома фатерова соска, несостоятельность вследствие папиллосфинктеротомии, парафатеральный дивертикулез с дивертикулитом и др.). Ухудшают имеющиеся нарушения заболевания ДПК с явлениями дуоденостаза и замедлением эвакуации (синдром функциональной неязвенной диспепсии, язвенная болезнь, дуодениты, опухоли и рубцово-язвенные сужения ДПК, сдавление дуоденального перехода верхнебрыжеечными сосудами – артериомезентериальная непроходимость, лимфаденит в области связки Трейтца, синдром приводящей петли после резекции желудка и др.). Механизм развития у больных с данной патологией общий – проникновение в протоки ПЖ желчи, либо кишечного содержимого с интрапанкреатической активацией ферментов.
Достаточно частой причиной, приводящей к развитию ХП, является дуоденопанкреатический рефлюкс, возникающий на фоне недостаточности сфинктера Одди, особенно при наличии дуоденостаза. Причиной атонии БДС является папиллит, чаще возникающий после прохождения конкрементов, или общая дисмоторика ДПК, которая может носить функциональный характер, либо возникать вторично на фоне органической патологии ДПК и соседних органов, как было сказано выше. Хроническая дуоденальная непроходимость функционального характера приводит к дискоординации сфинктерного аппарата БДС с его преходящей недостаточностью и рефлюксом дуоденального содержимого, как в общий желчный проток, так и в ГПП. Замыкает порочный круг патогенеза ХП дуоденальная гипертензия, потенцирующая стаз в желчном и панкреатическом протоках. Следует отметить, что в значительном числе случаев имеет место комбинация этиологических механизмов в развитии билиарнозависимого ХП, например, у больных желчнокаменной болезнью и холелитиазом с достаточно большой частотой выявляются опухоли БДС и периампулярной зоны, либо наличие язвенной болезни у больных желчнокаменной болезнью.
Синдром внешнесекреторной недостаточности ПЖ при билиарнозависимом ХП обусловлен уменьшением массы функционирующей экзокринной паренхимы в результате ее атрофии, фиброза, либо нарушением оттока панкреатического секрета в ДПК в силу блока выводных протоков ПЖ конкрементом или опухолью (Рисунок 11).
Кроме того, выделяют так называемую вторичную панкреатическую недостаточность, когда панкреатические ферменты не активируются, либо инактивируются в кишечнике. Именно этот механизм и является ведущим при билиарнозависимом ХП, поскольку при желчнокаменной болезни, постхолецистэктомическом синдроме наблюдается асинхронизм поступления в ДПК желчи и панкреатического сока, что реализует три патогенетических механизма:
- недостаточная активация панкреатической липазы,
- ацидификация ДПК (инактивация липазы),
- нарушение эмульгации жира и формирования мицелл.
Одним из дополнительных факторов, усугубляющих экзокринную недостаточность, является бактериальная контаминация тонкой кишки, поскольку многие бактерии в процессе собственной жизнедеятельности инактивируют панкреатические ферменты. В ряде случаев развиваются гипермоторные нарушения кишечника, обуславливающие быстрый транзит пищевого химуса.


              Рис. 11. Патофизиология первичной энзокринной недостаточности ПЖ

Как известно, ПЖ обладает огромной резервной возможностью секреции ферментов, что определяется физиологической гиперсекрецией – продукцией в физиологических условиях значительно большего объема панкреатического сока в сутки, чем требуется для нормального пищеварения, содержащего примерно в 10 раз больше ферментов и зимогенов. Таким образом, появление клинических симптомов экзокринной недостаточности (синдрома панкреатогенной мальабсорбции) обусловлено существенным снижением панкреатической секреции – примерно до уровня 5-10% от величины физиологической гиперсекреции, что было доказано во многих экспериментальных и клинических исследованиях (Рисунок 12). С другой стороны, нельзя не учитывать и ряд других факторов, воздействие которых может привести к более ранней манифестации клинических симптомов – бактериальная контаминация тонкой кишки (разрушение ферментов бактериями), асинхронный гастродуоденальный транспорт, ацидификация ДПК и патология билиарного тракта.
По мере увеличения длительности ХП секреция ферментов все более уменьшается, причем дефицит липазы выражен в большей степени и развивается раньше, чем дефицит трипсина. Существует мнение, что у больных ХП в первую очередь снижается панкреатическая секреция именно липазы, а уже в дальнейшем происходит снижение секреции амилазы и протеаз, однако причины этих нарушений до сих пор не совсем понятны.
На наш взгляд причины дефицита липазы можно объяснить следующим:
1. Липаза по сравнению с амилазой и протеазами в большей степени подвергается инактивации протеолитическим гидролизом;
2. При экзокринной недостаточности ПЖ наряду со снижением синтеза панкреатических ферментов наблюдается снижение секреции бикарбонатов, что приводит к прогрессирующему падению рН в ДПК. При рН ниже 5,0 липаза разрушается быстрее, чем другие ферменты. Кроме того, при снижении интрадуоденального рН происходит снижение преципитации желчных кислот, нарушается формирование мицелл, вследствие
чего дополнительно нарушается всасывание жиров;
Недостаточность панкреатических протеаз может быть компенсирована кишечными протеазами и пептидазами, панкреатической амилазы – амилазами слюны и кишечника. Компенсаторные возможности слюнной и желудочной липазы относительно других панкреатических ферментов значительно ниже, и не могут предотвратить появление стеатореи.


                 Рис. 12. Патофизиология экзокринной недостаточности ПЖ

                Рис. 13. Ацидификация ДПН при экзокринной недостаточности

В соответствии с изложенным выше, экзогенное поступление липазы в ДПК превышающее 5-10% от нормальной концентрации фермента должно сопровождаться редукцией стеатореи. Однако, в эксперименте у пациентов, коррекция экзокринной недостаточности ПЖ достигалась вне зависимости от принимаемого препарата и его дозы, определяясь только концентрацией липазы в ДПК. Действительно, после приема ферментов внутрь более активный трипсин противостоит неблагоприятному действию низких значений рН в желудке и ДПК. Поэтому любой препарат панкреатина, принятый в достаточном количестве (более 10% от максимального количества, секретируемого за 4 ч пищеварительного периода), устранит азоторею, но не стеаторею. При таких условиях стеаторея всегда уменьшится, но не исчезнет, если только у больного нет сопутствующей ахлоргидрии. Однако при добавлении к заместительной ферментной терапии антисекреторных средств (с целью повышения рН в двенадцатиперстной кишке) стеаторея исчезает у 40% больных.
Таким образом, развитие стеатореи при ХП в большей степени обусловлено нарушением панкреатического липолиза в результате снижения синтеза панкреатической липазы, нарушением секреции бикарбонатов с ацидификацией ДПК и преципитацией желчных кислот (Рисунок 13).

При проведении занятий школы на основании приведенных данных необходимо указать, что у пациентов с заболеваниями желчевыводящих путей и двенадцатиперстной кишки теоретически возможно развитие ХП. Целесообразно использовать приведенный выше список основных причин билиарнозависимого ХП для понимания больными полиэтиологичности этого заболевания. Частая ассоциация органических и функциональных заболеваний желчевыводяших путей с ХП должна настораживать врача для проведения первичной профилактики ХП и ориентировать пациента о целесообразности проведения врачом подобных мероприятий. Необходимо ориентировать пациента о широкой распространенности как заболеваний билиарного тракта, так и поражений ПЖ их сопровождающих.
На основании вышеуказанного, а также наследственного и диетологического анамнеза, врач должен ввести пациента с билиарной патологией в группу риска, характеризующуюся более высокой частотой возникновения билиарного ХП по сравнению с общей популяцией.
Сложность патофизиологии синдрома внешнесекреторной недостаточности, прежде всего за счет механизмов, вторичной недостаточности, требует знания тонких механизмов ее развития для проведения адекватной заместительной терапии, о чем мы поговорим далее.