Разделы: Лечение билиарнозависимого хронического панкреатита. Подраздел: 7.3. Фармакотерапия билиарнозависимого ХП. Список литературы

7.3. Фармакотерапия билиарнозависимого ХП

Главной целью консервативной терапии ХП является уменьшение или купирование болевого абдоминального синдрома, редукция отечно –интерстициальных изменений ПЖ и предотвращение или компенсация функциональной панкреатической недостаточности. При рецидиве болевого абдоминального синдрома у больного ХП в первую очередь необходимо оценить «свежие» структурные изменения ПЖ (отек, псевдокиста, папиллит, стриктура или камень ГПП или холедоха, объемное образование), что в целом и будет определять дальнейшую тактику ведения больного – продолжение и/или модификация фармакотерапии, эндоскопическое или хирургическое лечение.

I. Купирование боли.
Купирование болей является наиболее важной задачей в лечении ХП и опирается на следующие основополагающие мероприятия: исключение алкоголя и табакокурения, лечебное питание и фармакотерапия.
Ненаркотические и наркотические анальгетики. До сих пор применение анальгетиков остается одним из главных методов купирования боли у больных ХП. При обострении ХП, анальгетики вводятся парентерально, начиная с парацетамола и нестероидных противовоспалительных средств. У многих больных ХП без отечных изменений со стороны ПЖ, явлений панкреатической обструкции и осложнений панкреатита (крупные псевдокисты, свищи, дуоденальная непроходимость и др.) нередко сохраняются выраженные абдоминальные боли, обусловленные ишемией и прогрессирующим фиброзом в зонах прохождения сенсорных нервов, что требует и амбулаторной терапии пероральными анальгетиками. В этом случае препаратами первого выбора являются салицилаты или ацетоминофен, которые необходимо принимать до еды для предотвращения постпрандиального усиления боли. Ввиду того, что минимально негативным воздействием на слизистую оболочку желудка обладает парацетамол, показавший хороший эффект для купирования боли у пациентов с ХП, именно этот препарат в последние годы считается наиболее предпочтительным.
Дозы анальгетиков подбираются индивидуально, причем должна использоваться самая низкая эффективная доза. При неэффективности ненаркотических анальгетиков, возможно их применение в максимально допустимых суточных терапевтических дозах, изменение режима приема и пути введения или попытка замены препарата на другой препарат этой группы. В частности имеются данные, что при ХП эффективны лишь высокие дозы анальгетиков, так, трамадол эффективнее в суточной дозе 800 мг, что в 2 раза превышает максимально рекомендуемую дозу.
Другим путем повышения эффективности обезболивающей терапии является дополнительное включение в схему психотропных препаратов (нейролептики, антидепрессанты, транквилизаторы), оказывающих как прямое аналгезирующее, так и потенцирующее действие в отношении ненаркотических анальгетиков. Кроме того, важны и собственные эффекты этих препаратов, поскольку у многих больных наблюдаются пограничные расстройства психики, тревожно-депрессивные и другие невротические расстройства. В случаях резистентности к ненаркотическим анальгетикам могут быть применены опиаты и их синтетические аналоги. Основным ограничением к широкому применению наркотических анальгетиков является развитие лекарственной зависимости.
Панкреатические ферменты в купировании боли. Начиная с 70-х годов прошлого века, было проведено несколько экспериментальных исследований, предполагающих, что внутрипросветное действие панкреатических протеаз играет важную роль в регулировании панкреатической секреции. Было показано, что эвакуация панкреатического секрета из ДПК стимулирует экспрессию холецистокинина (ХК) и секрецию панкреатических ферментов.
С другой стороны, внутридуоденальное введение трипсина или химотрипсина ингибируют экспрессию ХК и панкреатическую секрецию ферментов. Позже было доказано, что увеличение уровня в плазме крови ХК и усиление панкреатической секреции после удаления панкреатического сока из ДПК, обусловлено трипсин-чувствительным субстратом, секретируемым проксимальными отделами кишечника и названным впоследствии ХК-рилизинг фактор. В присутствии трипсина ХК-рилизинг фактор, являясь пептидом, разрушается и, таким образом, инактивируется. Белок пищи в тонком кишечнике связывает трипсин, условно конкурируя с ХК-рилизинг фактором за фермент, и только излишек трипсина может инактивировать ХК-рилизинг фактор. Увеличение концентрации ХК-рилизинг фактора в просвете тонкой кишки вызывает экспрессию ХК, стимулирующего, в свою очередь, панкреатическую секрецию.
Аналогичный механизм обратной связи у человека был впервые описан в 1977 году. В дальнейшем, несколько групп исследователей подтвердили, что внутрикишечное введение трипсина или химотрипсина ингибируют секрецию ферментов ПЖ. Таким образом, представляется логичным, что у пациентов с ХП, сниженная секреция панкреатических ферментов при внешнесекреторной недостаточности может приводить к гиперстимуляции ПЖ высокими уровнями ХК в плазме крови, и, следовательно, к болевому абдоминальному синдрому. Эти факты позволили G.Isakson и I.Thse еще в начале 80-х годов по данным проведенных контролируемых исследований обосновать применение полиферментных препаратов с высокой протеолитической активностью для уменьшения боли при ХП посредством дуоденопанкреатического механизма обратной связи. Эффективность терапии в отношении снижения выраженности болевого абдоминального синдрома достигла 30%, в то время как урежение приступов отмечено у 78% больных.
Соматостатин и октреотид. Соматостатин – природный гормон, эффекты которого включают ингибирование секреции ПЖ и цитопротективное действие, что теоретически может быть полезно в лечении ХП. Кроме того, клинические исследования показали, что соматостатин имеет антиноцицептивную активность у человека и у животных.
Октреотид – синтетический пролонгированный аналог соматостатина, в ряде исследований показал хороший ингибирующий эффект в отношении экспрессии ХК, базальной и стимулированной панкреатической секреции. Длительность действия октреотида проявляется при подкожном введении, что представляется хорошей практической альтернативой для лечения ХП по сравнению с коротко действующим нативным соматостатином. К сожалению, широкомасштабных контролируемых испытаний, в которых бы оценивался эффект октреотида при болевых формах ХП до сих пор не проведено.
Антисекреторные препараты. Снижение экзокринной функции ПЖ можно достичь не только прямым подавлением панкреатической секреции, но и опосредованно через ингибирование синтеза соляной кислоты, которое приводило бы к уменьшению образования секретина и, в определенной мере, ХК. С этой целью в последние годы все чаще применяют комбинацию ферментных препаратов и блокаторов Н2-рецепторов гистамина и ингибиторов протонной помпы (ИПП). В целом, при сравнении эффективности разных групп антисекреторных препаратов, было выявлено, что ИПП более эффективны при купировании боли у больных ХП, чем блокаторы Н2-рецепторов гистамина. Это объясняется механизмом действия ИПП, которые подавляют работу системы, непосредственно обеспечивающей секрецию соляной кислоты.
Таким образом, антисекреторные препараты необходимо вводить в схему комплексного лечения обострения ХП, эффективное лечение ХП возможно лишь при довольно длительном снижении кислотности желудочного сока.
Другие подходы к купированию боли при ХП. При отработке тактики лечении болевого абдоминального синдрома у больных ХП необходимо учитывать наличие нарушений моторики желчного пузыря, модификация которой обеспечит нормальный пассаж секрета ПЖ. Немаловажную роль в генезе болевого синдрома играет дуоденальная гипертензия, которая, по данным разных авторов может встречаться в 40% случаев ХП.
Гипермоторные нарушения требуют назначения спазмолитиков, а при гипомоторных нарушениях применяют прокинетики в терапевтических дозах. Отток желчи и панкреатического секрета может быть затруднен вследствие воспаления БДС, что требует назначения антибактериальной терапии – полусинтетических пенициллинов, препаратов тетрациклинового ряда, цефалоспоринов, макролидов, выделяющихся в достаточных концентрациях с желчью.
При дисфункции сфинктера Одди и дискинетических расстройствах кишечника, играющих как известно немалую роль в генезе болевого абдоминального синдрома у больных ХП, хороший эффект показал селективный миотропный спазмолитик мебеверин (Дюспаталин). Препарат обладает двойным механизмом действия – блокирует натриевые каналы клеточной мембраны и поступление натрия и кальция в клетку, а также блокирует депо кальция, ограничивая выход калия из клетки, что препятствует развитию гипотонии (Рисунок 22). По сути, препарат является нормализатором моторики ЖКТ, сочетая в себе спазмолитический и прокинетический эффекты.
Таким образом, терапевтические дозы мебеверина гидрохлорида (400 мг в сутки) обеспечивают эффективное спазмолитическое действие на желудочно-кишечный и билиарный тракт. Высокая селективность в отношении гладкомышечной клетки желудочно-кишечного тракта и отсутствие системных побочных эффектов позволяют использовать дюспаталин у самого широкого круга пациентов, в том числе и при лечении больных, имеющих сопутствующие заболевания сердечно-сосудистой системы, глаукому, аденому предстательной железы. По экспериментальным и клиническим данным мебеверин в короткий срок нормализует моторную функцию билиарного тракта, моторику сфинктеров и сократительную способность желчного пузыря, уменьшает дуоденальную гипертензию и дуодено-гастральный рефлюкс, способствует снижению литогенных свойств желчи и улучшению ее коллоидной стабильности. Соответственно, отмечен хороший эффект мебеверина в лечении функциональных расстройств и боли у пациентов ЖКБ и после холецистэктомии, при остром холецистите, холедохолитиазе и ОП, что в целом открывает новые возможности применения дюспаталина в панкреатологии, особенно у больных с билиарнозависимыми формами ХП.

                  Рис. 22. Механизм действия дюспаталина.

Алгоритмы купирования боли при ХП. В работе практического врача Достаточно сложно разобраться в огромном перечне различных препаратов, применяемых для купирования боли у больных ХП. Поэтому мы сочли актуальным привести наиболее известные и адекватные на наш взгляд алгоритмы, упрощающие и стандартизирующие работу практикующих врачей в условиях страховой медицины. В первую очередь необходимо привести алгоритм, рекомендованный ВОЗ для лечения боли в панкреатологии. Правда, этот алгоритм к настоящему моменту можно считать не совсем полным и несколько устаревшим, поскольку он разрабатывался на основе имеющихся 15 лет назад данных о патофизиологии боли и эффективности различных препаратов с позиций медицины, основанных на доказательствах.
Ступень 1: этиотропная терапия, включая лечение алкоголизма, диета.
Ступень 2а: периферические анальгетики (парацетамол)
Ступень 2б: периферические + слабодействующие центральные анальгетики (трамал, стадол)
Ступень 2в: ступень 2а + нейролептик или антидепрессант
Ступень 3: опиоиды, факультативно ограниченные ступенью 2а.
В 1998 году Американская гастроэнтерологическая ассоциация предложила алгоритм лечения ХП с болевым синдромом, ориентируя врача на выбор оперативной или консервативной коррекции заболевания по результатам диагностических тестов (Рисунок 23).

Рис. 23. Алгоритм лечения больного хроническим панкреатитом с болевым синдромом (рекомендации Американской гастоэнтерологической ассоциации, 1998 г.) .

Для купирования боли рекомендуется прием высокой дозы традиционных полиферментных препаратов в сочетании со средствами, ингибирующими желудочную секрецию. При неэффективности вышеуказанных мероприятий проводится выбор между продолжительным приемом наркотических анальгетиков и инвазивным лечением. Согласно классическим представлениям для купирования болевого синдрома следует применять полиферментные препараты в сочетании с антисекреторными средствами как для защиты ферментов от разрушения под действием желудочного сока, так и для создания физиологического «покоя» ПЖ.
При проведении занятий школы на основании приведенных данных необходимо указать, что купирование боли у больных ХП остается сложной задачей, требует комплексного подхода. В раде случаев целесообразными являются консультации психоневролога для коррекции пограничных расстройств, закономерно развивающиеся у пациентов с длительно существующим болевым абдоминальным синдромом.

II. Консервативная терапия отечной формы ХП.
Больные с отечным (интерстициальным) панкреатитом должны лечиться в хирургическом отделении, однако в клинической практике бывает трудно выявить отечные изменения ПЖ, особенно при отсутствии панкреатической гиперферментемии и больные нередко оказываются в терапевтических и гастроэнтерологических отделениях стационаров. В целом, консервативная терапия отечно-интерстициальной формы ХП (можно рассматривать как эквивалент обострения ХП) должна обеспечивать решение следующих основополагающих задачах:
1. Создание функционального покоя ПЖ и блокирование экзокринной функции ПЖ с последующей постепенной подготовкой органа к функциональным нагрузкам;
2. Купирование болевого статуса и предотвращение прогрессирования отечно-интерстициальной стадии панкреатита во избежание развития деструктивного панкреатита и хирургических осложнений;
3. Дезинтоксикационная терапия;
4. Коррекция катаболических процессов;
5. Профилактика инфекционных осложнений
6. Коррекция эндокринной недостаточности ПЖ.
Поскольку решение вышеуказанных задач – удел врачей стационаров, а их подробное описание дано во всех руководствах по хирургии и неотложной терапии, мы позволили себе не останавливаться на данном разделе подробно.

III. Заместительная полиферментная терапия.
Показаниями для проведения заместительной ферментной терапии при ХП с вне-шнесекреторной недостаточностью являются:
- стеаторея при условии потери с калом более 15 г жира в сутки;
- прогрессирующая трофологическая недостаточность при адекватности калоража ежедневного рациона;
- стойкий диарейный синдром и диспептические жалобы.
В соответствии с указанным выше, основная цель заместительной терапии панкреатическими ферментами заключается в обеспечении достаточной активности липазы в ДПК. Известно, что воздействие соляной кислоты на панкреатические ферменты приводит к разрушению до 90% их количества, поэтому путем преодоления кислотного желудочного барьера явилось создание полиферментных препаратов в кислотоустойчивой оболочке. Если постпрандиальный рН в желудке зависит как от индивидуальных особенностей секреции, так и от количества пищи и времени ее нахождения в желудке, то интрадуоденальный рН зависит от остаточной секреции бикарбонатов ПЖ, секреции бикарбонатов тонкой кишкой, от разведения объемом, а также от количества соляной и желчных кислот. Использование кислотоустойчивых форм панкреатических ферментов ставит два существенных условия:
1. Интрагастральные значения рН не должны превышать 5, так как в этом случае ферменты будут освобождаться от энтеросолюбильной оболочки уже в желудке. В этом случае часть ферментов будет необратимо разрушена при реацидификации (у пациентов с нарушенной моторной функцией). С другой стороны внутрижелудочное высвобождение панкреатических ферментов может сдвигать баланс защиты слизистой оболочки желудка в сторону усиления факторов агрессии, провоцируя эрозивно-язвенные поражения. Этот механизм часто реализуется у пациентов с дуоденогастральным рефлюксом, являющимся самостоятельным агрессивным фактором за счет негативного влияния желчных кислот, лизолицетина и фосфолипаз на слизистую оболочку желудка.
2. Интрадуоденальные значения рН должны быть не ниже 5,5 для адекватного высвобождения ферментов в ДПК.
Важнейшими факторами, затрудняющими проведение эффективной заместительной ферментной терапии, являются: асинхронный гастродуоденальный транспорт ферментных препаратов и пищевого комка, что наблюдается при нарушениях пассажа (сахарный диабет, стеноз привратника, состояние после ваготомии и т.д.), а также при применении ферментных препаратов сравнительно большого размера.
Большинство ферментных препаратов выпускается в виде драже или таблеток в кишечно-растворимых оболочках, размер большинства таблеток или драже составляет 5 мм и более. Тем не менее, известно, что из желудка одновременно с пищей могут эвакуироваться твердые частицы, диаметр которых составляет не более 2 мм при оптимальном размере 1,4 мм. Более крупные частицы, в частности ферментные препараты в таблетках или драже, эвакуируются в межпищеварительный период, когда пищевой химус отсутствует в ДПК. В результате препараты не смешиваются с пищей и недостаточно активно участвуют в процессах пищеварения. В то же время, если таблетка или драже длительное время находятся в желудке, энтеросолюбильная оболочка разрушается, а находящиеся внутри ферменты инактивируются.
Одним из вариантов возможного решения этой задачи явилось появление на фармакологическом рынке препаратов, содержащих кислотоустойчивые ферменты растительного и грибкового происхождения, не нуждающихся в кислотозащитной оболочке. Однако, эффективность применения кислотоустойчивый липазы грибкового происхождения значительно уступает препаратам панкреатина, в экспериментах на собаках бактериальная липаза оказалась в 75 раз менее эффективной, чем свиная.
Поскольку максимальное физиологическое постпрандиальное поступление панкреатической липазы составляет приблизительно 140000 ЕД/час в течение 4 часов после еды, то для эффективной терапии необходимо подбирать адекватные дозы ферментного препарата. Поскольку в настоящее время имеется большое количество различных полиферментных препаратов, содержание липазы в которых достаточно сильно варьирует (в пределах 0-25000), для коррекции стеатореи необходимо использовать только препараты с высоким содержанием липазы. Однако на практике наиболее часто применяемыми оказываются коммерчески доступные препараты с содержанием липазы в одной таблетке (драже) в пределах 3500-6000 ЕД. Соответственно, минимально эффективной разовой дозой для коррекции стеатореи будет прием по крайней мере 5-8 драже или таблеток. Однако, данные относительные расчеты, несмотря на свою показательность, не учитывают того факта, что большая часть применяемой липазы может быть инактивирована либо не активирована у больных с преимущественно вторичным механизмом панкреатической недостаточности. В этом случае следует говорить не о 5-8, а скорее - о 20-30 таблетках на прием пищи, что невозможно по психологическим причинам. Таким образом, становится понятно, почему традиционно используемое меньшее количество экзогенно принимаемых ферментов уменьшает стеаторею, но не ликвидирует ее.
При проведении занятий школы на основании приведенных данных необходимо указать, что применение энтеросолюбильных таблетированных полиферментных препаратов панкреатина, особенно в традиционных дозах, и ферментных препаратов растительного происхождения для лечения экзокринной недостаточности ПЖ практически бесполезно.

К настоящему моменту исследована роль протеолитических ферментов в инактивации липазы, однако клиническое значение этого механизма до сих пор не доказано. В экспериментах in vitro было показано, что быстрая инактивация липазы различными панкреатическими препаратами обратно коррелировала с активацией трипсина, а блокирование эффектов трипсина его ингибитором значительно увеличивало время функционирования липазы. Предположительно протеолитическая инактивация липазы может быть предотвращена при увеличении соотношения липаза/трипсин относительно физиологического уровня и улучшением смешивания панкреатина с белком, содержащимся в пище, связывающим трипсин, как в качестве субстрата, так и за счет природных ингибиторов трипсина, в обилии содержащихся в пище, особенно растительной. У пациентов с алкогольным ХП, соотношение активности протеаз к липазе в дуоденальном соке высокое ввиду значительного превалирования трипсина и химотрипсина в панкреатическом секрете. Протеолитическая инактивация липазы у этих пациентов в патогенезе экзокринной недостаточности более важна, чем при нормальной функции ПЖ. Следует отметить, что у больных алкогольным ХП часто используют панкреатические ферменты с высоким содержанием протеаз для купирования боли, однако, при этом усиливается инактивация эндогенной липазы. Этот факт достаточно часто отмечен в различных публикациях, где анализировались причины низкой эффективности коррекции стеатореи у больных ХП.

Рис. 24. Характеристика растворимости микросфер Креона, выраженные как процент высвобождения липазы от 4,5 до 6,0. (По S.N.Atkinson, 1991с изм.).

Для обеспечения быстрого и гомогенного смешивания ферментов с пищевым химусом, предотвращения внутрижелудочной инактивации и адекватного пассажа из желудка в ДПК были созданы ферментные препараты панкреатина нового поколения в виде микросфер, диаметр которых не превышает 2 мм. Препараты покрыты энтеросолюбильными оболочками и заключены в желатиновые капсулы. При попадании в желудок желатиновые капсулы быстро растворяются, микросферы смешиваются с пищей и постепенно поступают в ДПК. При рН дуоденального содержимого выше 5,5 оболочки растворяются, и ферменты начинают действовать на большой поверхности (Рисунок 25). При этом практически воспроизводятся физиологические процессы пищеварения, когда панкреатический сок выделяется порциями в ответ на периодическое поступление пищи из желудка.
Таким образом, именно микросферические препараты можно отнести к самым современным полиферментным средствам для заместительной ферментной терапии, в том числе отвечающим современным требованиям:
• препараты должны быть животного, преимущественно свиного происхождения;
• содержание достаточного количества ферментов, обеспечивающих полный гидролиз нутриентов в полости ДПК;
• наличие оболочки, защищающей ферменты от переваривания желудочным соком;
• равномерное и быстрое перемешивание с пищей;
• одновременный пассаж ферментов с пищей через привратник в ДПК;
• быстрое освобождение ферментов в верхних отделах тонкой кишки;
• отсутствие желчных кислот в составе препарата;
• безопасность, отсутствие токсичности.
Соответственно, лекарственным средством, полностью удовлетворяющим вышеуказанным требованиям и используемым в последнее время, является полиферментный препарат в виде минимикросфер (Креон 10000 и Креон 25000), покрытых энтеросолюбильной оболочкой. Этот препарат выгодно отличается от аналогичных препаратов других производителей тем, что средний размер минимикросфер уменьшен до 1 мм. Это обеспечивает иную, чем при применении микротаблеток фармакокинетику, способствует оптимальному перемешиванию с пищей и, соответственно, повышает эффективность препарата в среднем на 25%. Решение уменьшить размер микросфер опиралось на результаты исследований J.H.Meyer и соавт., показавших в эксперименте на здоровых добровольцах, что из желудка быстрее эвакуировались микросферы диаметром 1 мм независимо от количества принимаемой с ферментом пищи. Креон также характеризуется оптимальным соотношением активности липазы и колипазы, высоким содержанием карбоксилэстеролипазы и фосфолипазы А2 для наиболее эффективного расщепления жиров.
Побочные эффекты полиферментной терапии возникают нечасто и обычно не носят тяжелого характера. Наиболее показательны в этом отношении исследования H.Friess и соавт. применявших у здоровых добровольцев в течение 4 недель панкреатин в суточной дозе 360000 (!) ЕД липолитической активности. Авторами не только не найдено адаптационных изменений экзо- и эндокринной функции ПЖ, изменений ее размеров, но и не было отмечено существенных побочных эффектов, что лишний раз характеризует препараты панкреатина как достаточно безопасные.
К редким возможным побочным эффектам, возникающим при приеме полиферментных препаратов, следует отнести: болезненные ощущения в ротовой полости; раздражение кожи в перианальной области; дискомфорт в животе; гиперурикемию; аллергические реакции; нарушение всасывания фолиевой кислоты (образование комплексов). Наиболее тяжелое осложнение, возникающее при длительном приеме очень высоких доз полиферментных препаратов – фиброз терминальной части подвздошной кишки и правых отделов ободочной кишки, или фиброзная колонопатия.
Хотя ее патогенез до сих пор не известен, появление этой нозологии однозначно связано с длительным приемом высоких доз полиферментных препаратов, превышающих 50000 ЕД липазы на 1 кг веса в сутки. Фиброзная колонопатия наиболее часто проявляется метеоризмом и болевым абдоминальным синдромом, на рентгенограммах выявляется утолщение стенки кишечника с сужением просвета. При биопсии определяется выраженное разрастание в подслизистом слое зрелой фиброзной ткани. Считается, что это ятрогенное осложнение обусловлено кополимерами метакриловой кислоты, являющихся компонентами энтеросолюбильных оболочек большинства полиферментных препаратов. Поскольку в креоне кишечнорастворимая оболочка состоит из гидроксипропилметилцелюлозы, его прием является более безопасным.
Ферментные препараты при ХП с внешнесекреторной недостаточностью назначают пожизненно, однако доза может варьировать в зависимости от многих факторов, в том числе и от соблюдения больным диеты. Таким образом, решение о выборе дозы ферментного препарата должно приниматься индивидуально для каждого больного. Мы считаем, что при выборе концентрации активности ферментов, входящих в состав препарата, можно руководствоваться данными активности фекальной эластазы. Ряд проведенных нами исследований, где использовалась методика подбора дозы полиферментного препарата у больных ХП, показал клиническую целесообразность ориентации на уровень фекальной эластазы при первичном выборе дозы. В зависимости от уровня диагностированной по данным эластазного теста внешнесекреторной недостаточности назначается дифференцированная полиферментная терапия (Таблица 7). Так, больным ХП с нормальной экзокринной функцией ПЖ можно назначать курсовой прием креона в дозе до 50000 ЕД липазной активности в сутки с целью коррекции симптомов диспепсии, при метеоризме и болевом абдоминальном синдроме. Больным с экзокринной недостаточностью рекомендуются более высокие стартовые дозы полиферментных препаратов.
Поскольку большинство больных, страдающих панкреатитом с внешнесекреторной недостаточностью, соблюдают диету, придерживаясь рекомендации частого дробного питания, у них, как правило, все приемы пищи равнозначны, и можно принимать ферменты по схеме, указанной в таблице 7. Если же диета пациента состоит из 3 традиционных приемов пищи и 2-3 промежуточных, то рекомендуется прием креона до 30000 ЕД липазы в основные приемы пищи и 10000-20000 ЕД – на промежуточные в зависимости от степени экзокринной недостаточности ПЖ. Для достижения максимального эффекта ферментные препараты должны приниматься в самом начале еды и, по возможности, фракционно во время еды (при приеме более 1 капсулы).

Таблица 7. Рекомендации по подбору дозы полиферментного препарата* у больных ХП в соответствии с данными фекальной эластазы





Состояние экзокринной функции ПЖ

Данные эластазы кала (мкг/г)

Рекомендуемая доза
препарата ЕД FIP липазы в сутки


Нормальная экзокринная функция ПЖ

Более 200

50 000
(1 капсула креона 10 000 -
5 раз в день)


Умеренно выраженная экзокринная недостаточность

100-199

100 000 (2 капсулы креона 10 000 -
5 раз в день)


Выраженная экзокринная недостаточность

Менее 100

150 000 (1 капсула креона 25 000 -
6 раз в день)
 
 
Примечание: * только для микрокапсулированных препаратов панкреатина в энтеросолюбильной оболочке (креон).

Несмотря на правильный выбор ферментного препарата для заместительной терапии и его стартовой дозы, последнюю нередко приходится корректировать, как ввиду ее возможной неэффективности, так и при ее эффективности – с целью попытки уменьшения суточной дозы для достижения более экономичной схемы терапии (Рисунок 26). Для этого больные должны быть детально проинструктированы о режиме приема препаратов, поскольку для обеспечения оптимального воздействия лекарственных средств нужны определенные усилия со стороны пациентов - четкое выполнение данных им рекомендаций. Поэтому в последнее время большое значение придается достижению комплайнса – хорошей совместной работы врача и пациента.
В ряде случаев полностью устранить стеаторею не удается даже с помощью высоких доз препаратов, поэтому критерием адекватности подобранной дозы пищеварительных ферментов служит увеличение массы тела, нормализация стула (менее 3 раз в день), уменьшение метеоризма.
Причины неэффективности заместительной ферментной терапии могут быть следующими:
- неправильно установленный диагноз;
- наличие сопутствующей ХП патологии, утяжеляющей синдром мальабсорбции и требующий специфического лечения (глютеновая энтеропатия, воспалительные заболевания кишечника, тиреотоксикоз, глистные инвазии и т.д.);
-назначение препаратов панкреатина, не имеющих кислотозащитной оболочки (панкреаль Киршнера) без блокаторов желудочной секреции;
- назначение таблетированных препаратов панкреатина в энтеросолюбильной оболочке (асинхронный гастродуоденальный транспорт);
- назначение желчьсодержащих препаратов, усиливающих перистальтику и вызывающих осмотическую диарею;
- назначение неадекватно низких доз ферментов (в том числе микрокапсулированных) для снижения общей стоимости лечения;
- нарушение комплайнса (нарушения в диете, произвольное изменение доз, времени и кратности приема полиферментных препаратов),
- недоучет возможных механизмов, приводящих к вторичной панкреатической недостаточности (желудочная гиперсекреция с ацидификацией ДПК, цирроз печени, синдром избыточного бактериального роста, гипермоторные кишечные нарушения, постгастрорезекционные расстройства и т.д.).
Как мы отмечали ранее, низкие значения интрадуоденального рН иногда приводят к инактивации принимаемых с заместительной целью полиферментных препаратов. Поэтому для достижения максимального терапевтического действия ферментов иногда рекомендуется сочетать их прием с антацидами, блокаторами Н2-рецепторов гистамина или ИПП, причем дозы и режим приема этих препаратов подбираются индивидуально. Было даже предложено ввести блокатары Н2-рецепторов гистамина в качестве адъювантной терапии у больных ХП с внешнесекреторной недостаточностью ПЖ, однако опубликованные результаты были неоднозначны и отчасти противоречивы. Полная редукция стеатореи на фоне применения данных препаратов достигается редко, хотя желудочный и дуоденальный рН поддерживался на уровне рН 5 в течение долгого времени. В случае, если блокаторы Н2-рецепторов гистамина не эффективны в купировании стеатореи, показано применение ИПП, которые к настоящему времени себя хорошо зарекомендовали в комплексной терапии внешнесекреторной недостаточности ПЖ.

                       Рис. 25. Алгоритм заместительной терапии.

У части больных с синдромом внешнесекреторной недостаточности ПЖ ускорен транзит содержимого по кишечнику, что требует назначения препаратов, ослабляющих кишечную перистальтику (дюспаталин и др.). С симптоматическими целями могут применяться короткие курсы вяжущих и обволакивающих средств. Следует помнить, что моторика кишечника очень часто нарушена у больных сахарным диабетом и у пациентов, перенесших ваготомию (обе ситуации у пациентов с ХП, к сожалению, не редкость), кроме того, часто встречается синдром избыточного бактериального роста, снижающие эффективность заместительной полиферментной терапии. Поэтому считается, что для наиболее адекватной терапии экзокринной недостаточности необходимо обязательное включение в состав лечебного комплекса препаратов, устраняющих нарушения микробиоценоза кишечника (про- и пребиотики).
Нутритивная поддержка складывается из рекомендаций общего характера: высокое содержание белка в рационе (до 150 г/сутки), снижение на 50% от нормы содержания в пище жиров. Рекомендуются преимущественно среднецепочечные триглицериды, моно- и полиненасыщенные жирные кислоты, которые легче перевариваются панкреатической липазой и всасываются без образования мицелл. Пищевой рацион обогащается витаминами, в первую очередь жирорастворимыми. Рекомендуется принимать витаминно-минеральные комплексы, содержащие высокие дозы витаминов и микроэлементов с антиоксидантной активностью (триовит, тривиплюс и т.д.). У больных с развитием трофологической недостаточности в зависимости от тяжести состояния назначается парентеральное, энтеральное, либо комбинированное питание. В качестве парентерального питания используются растворы аминокислот, глюкозы, электролитов и микроэлементов, жировые эмульсии, витамины. Для энтерального питания используются специальные смеси, которые можно применять для зондового питания (в тяжелых случаях), в качестве добавки к пище, либо единственного источника перорального питания.
При проведении занятий школы на основании приведенных данных необходимо указать, что при выборе схемы консервативного лечения ХП необходим индивидуальный подход в каждом отдельно взятом случае с учетом степени экзокринной и трофологической недостаточности, выраженности болевого абдоминального синдрома и эндокринных расстройств. Разработанные в последние годы галенические формы ферментных препаратов, существенно улучшающие смешивание и сегрегацию протеаз и липазы непосредственно к их субстратам, значительно повышают качество заместительной терапии при панкреатической недостаточности. Применение таблетированных полиферментных препаратов, покрытых оболочкой, защищающей препарат от соляной кислоты в желудке практически бесполезно; только препараты последних поколений, содержащие минимикросферы панкреатина, покрытые энтеросолюбильной оболочкой, достоверно и дозозависимо уменьшают стеаторею. Знание практикующим врачом принципов заместительной ферментной терапии определяет адекватность назначенного лечения и прогноз течения болезни.


Список рекомендуемой литературы:

1. Багненко С.Ф., Курыгин А.А., Рухляда Н.В., Смирнов А.Д. Хронический панкреатит: руководство для врачей. - СПб.: «Питер», 2000. - 416 с.
2. Банифатов П.В. Ультразвуковая диагностика хронических панкреатитов// Consilium medicum. - 2002. - №1. - С. 26-29.
3. Белоусова Е.А., Златкина А.Р., Морозова Н.А., Тишкина Н.Н. Старые и новые аспекты применения ферментных препаратов в гастроэнтерологии // Фарматека – 2003. - №7. - С.39-44.
4. Гребенев А.Л. Хронические панкреатиты // Руководство по гастроэнтерологии. Под. ред. Ф.И. Комарова, А.Л. Гребенева. - М.: Медицина, 1996. - Т.З. - С. 81-112.
5. Губергриц Н.Б., Христич Т.Н. Клиническая панкреатология. – Донецк - ООО "Лебедь", 2000.-416 с.
6. Губергриц Н.Б. Лечение панкреатитов. Ферментные препараты в гастроэнтерологии. - М.: Медпрактика-М, 2003. - 100с.
7. ДиМагно Е.П. Межпищеварительная и стимулированная экзокринная панкреатическая секреция у человека в физиологических условиях и при патологии и последствия ее нарушений // Физиология и патофизиология желудочно-кишечного тракта / Под ред. Дж.М. Полак и др.; Пер. с англ. - М.: Медицина, 1989. - С.302-321.
8. Зикеева В.К. Лечебное питание при остром и хроническом панкреатите. В кн. Справочник по диетологии / Под. ред. В.А. Тутульяна, М.А. Самсонова. - 3-е изд., перераб. и доп. - М.: Медицина, 2002. - С.209-217.
9. Евтихов P.M., Журавлев В.А., Шулутко A.M. и соавт. Механическая желтуха. Хронический панкреатит. — Иваново, 1999. — 256 с.
10. Ивашкин В.Т. Современные проблемы клинической панкреатологии // Вестник РАМН. - 1993. - №4. - С.29-34.
11. Ивашкин В.Т., Минасян Г.А. Лечение хронического панкреатита // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. - 1996. - №4. - С.10-17.
12. Ивашкин В.Т., Лапина Т.Л., Баранская Е.К., Буеверов А.О., Буклис Э.Р., Гуревич К.Г. и др. Рациональная фармакотерапия органов пищеварения: Рук. для практикующих врачей. Под общ. ред. В.Т. Ивашкина. - М.: Литтерра, 2003. - 1046с.
13. Ильченко А.А., Быстровская Е.В. Опыт применения дюспаталина при функциональных нарушениях сфинктера Одди у больных, перенесших холецистэктомию // Эксп. клин, гастроэнтерол. - 2002. - №4. - С.21-22.
14. Ильченко А.А., Вихрова ТВ. Проблема билиарного сладжа // Клин мед - 2003 - №8.-С. 17-22.
15. Калинин А.В. Хронический панкреатит: этиология, классификация, клиника, диагностика, лечение и профилактика: Метод, рекоменд. - М.: 1999. - 45с.
16. Коротько Г.Ф. Секреция поджелудочной железы. - М.: "Триада-Х", 2002. - С.24-34.
17. Костюченко А.Л., Филин В.И. Неотложная панкреатология: справочник для врачей, издание 2-е, исправленное и дополненное. — СПб.: Издательство «Деан», 2000. - 480с.
18. Кузин М.И., Данилов М.В., Благовидов Д.Ф. Хронический панкреатит. - М.: Медицина, 1985. - 368 с.
19. Лопаткина Т.Н. Хронический панкреатит // Новый медицинский журнал. - 1997. - №2. -С.7-11.
20. Лопаткина Т.Н. Хронический панкреатит: проблемы диагностики, роль нарушений желевыделения и подходы к лечению // Клин, фармакол. тер. - 2004. - № 1. - С.9-11.
21. Маев И.В., Казюлин А.Н., Дичева Д.Т., Кучерявый Ю.А. и др. Хронический панкреатит // Учебное пособие. - М.: ВУНМЦ МЗ РФ, 2003. - 80с.
22. Маев И.В., Кучерявый Ю.А. Синдром внешнесекреторной панкреатической недостаточности // Врачебная газета. - 2003. - №11. — С.19-21.
23. Маев И.В., Кучерявый Ю.А. Полиферментные препараты в гастроэнтерологической практике // Врач. - 2003. - №10. - с.59-61.
24. Маев И.В., Кучерявый Ю.А. Дозозависимая терапия полиферментными препаратами в энтеросолюбильной оболочке при хроническом билиарнозависимом панкреатите // Врач. - 2003. - №12. - с.35-38.
25. Маев И.В., Кучерявый Ю.А. Современные подходы к диагностике и лечению хронического панкреатита// Качество жизни. Медицина. - 2004. - №2(5). - С.65-69.
26. Мараховский Ю.Х. Хронический панкреатит. Новые данные об этиологии и патогенезе. Современная классификация. Успехи в диагностике и лечении // РМЖ. — 1996.-№3.-С.156-160.
27. Минушкин О.Н. Хронический панкреатит: некоторые аспекты патогенеза, диагностики и лечения // Consilium medicum. - 2002. - №1. - С.23-26.
28. Минушкин О.Н., Масловский Л.В., Гребенева Л.С. Диагностика и дифференцированное этапное лечение больных хроническим панкреатитом // Методические рекомендации - М.: 2002. - 31 с.
29. Охлобыстин А.В. Применение препаратов пищеварительных ферментов в гастроэнтерологии // Клин, перспект. гастроэнтерол., гепатол. — 2001. - №2. - с.34-38.
30. Охлобыстин А.В., Буклис Э.Р. Современные возможности терапии хронического панкреатита//Лечащий врач. - 2003. - №5. - С. 32-36.
31. Панфилов С.А., Панфилова Е.В. Диагностика заболеваний печени, билиарного тракта, поджелудочной железы, селезенки и надпочечников с курсом патологической анатомии. - М.: БИНОМ. Лаборатория знаний, 2003. - 215с.
32. Скуя Н.А. Заболевания поджелудочной железы. - М.: Медицина, 1986. - 240 с.
33. Хазанов А.И., Васильев А.П., Спесивцев В.Н. и др. Хронический панкреатит, его течение и исходы // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. - 1999. - № 4. - С.24-30.
34. Хендерсон Д.М. Патофизиология органов пищеварения. Пер. с англ. - М. - СПб.: Бином-Невский Диалект, 1997. - С.197-224.
35. Щербаков П.Л. Ферментные препараты при заболеваниях поджелудочной железы// Клин. мед. - 2001. - №11. - С.71-74.
36. Циммерман Я.С. Очерки клинической гастроэнтерологии. - Пермь: Изд-во Пермского университета, 1992. - 336с.
37. Яковенко А.В. Клиника, диагностика и лечение хронического панкреатита // Клин. мед. - 2001. - №9. - С. 15-20.