Современные аспекты диагностики и лечения панкреатической недостаточности у детей

П.Л.Щербаков, доктор медицинских наук, профессор НЦЗД РАМН, РГМУ, Москва

Последняя четверть ХХ века ознаменовалась прогрессом в детской гастроэнтерологии, что привело к значительным достижениям в диагностике, лечении и профилактике заболеваний органов пищеварения у детей.

Однако, несмотря на значительные успехи в этой области, хронические заболевания органов пищеварения являются наиболее частой патологией, встречающейся как у взрослых, так и у детей. Распространенность болезней пищеварительного тракта за последние 10 лет возросла с 90 до 160 на 1000. В структуре болезней детского населения преобладают хронические воспалительные заболевания верхних отделов органов пищеварения (эзофагиты, гастриты, дуодениты, язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки). Результаты эпидемиологических исследований, проведенных в нашей стране, показали широкую распространенность этих заболеваний во всех регионах России, особенно в районах с высоким уровнем антропогенной загрязненности. В детском возрасте встречаются практически все заболевания, с которыми в дальнейшем сталкиваются гастроэнтерологи. Значимость этой патологии обусловлена не только ее широкой распространенностью, но и социально-экономическими аспектами: длительной потерей трудоспособности взрослых больных, высоким риском малигнизации при воспалительных заболеваниях желудочно-кишечного тракта. Именно поэтому выяснение причин увеличения частоты этих заболеваний, расшифровка патогенеза, совершенствование методов диагностики и разработка принципов рационального лечения являются одними из приоритетных научных задач гастроэнтерологии.

Одно из ведущих мест среди болезней органов пищеварения занимают поражения поджелудочной железы, отличающиеся многообразием и полиэтиологичностью. Но, несмотря на большое разнообразие причинных факторов, клиническая картина различных состояний, связанных с нарушением функционирования этого органа, во многом сходна.

Поджелудочная железа, окруженная со всех сторон различными органами, располагается в самом центре брюшной полости. При этом часть ее располагается ретроперитонеально, чем и объясняются особенности клинической картины при ее поражении. Поджелудочную железу А. А. Голубев очень точно сравнил со спящим диким зверем: "Как нежная пантера, уложила она голову в изгиб двенадцатиперстной кишки, распластала тонкое тело на аорте, убаюкивающей ее мерными движениями, а чуть изогнутый хвост беспечно отклонила в ворота селезенки - затаившийся красивый хищник, который неожиданно может нанести непоправимый вред, так и поджелудочная железа - прекрасна, как ангел небесный, как демон коварна и зла!"

Значительную часть больных с поражением поджелудочной железы составляют пожилые и престарелые лица, однако в последнее время поражения поджелудочной железы все чаще встречаются и у детей различного возраста.

Нарушение деятельности поджелудочной железы, не сопровождающееся, как правило, воспалительной реакцией, однако имеющее определенную клиническую симптоматику, получило название панкреатической недостаточности.

Различают первичную и вторичную панкреатическую недостаточность. Первичная панкреатическая недостаточность развивается вследствие воздействия так называемых немодифицируемых факторов, на которые человек (пациент или врач) воздействовать и влиять не может. К ним относятся такие заболевания, как кистозный фиброз поджелудочной железы, врожденное нарушение проходимости панкреатического протока, синдром Shwachman, изолированный дефицит липазы, изолированная недостаточность трипсина, наследственный рецидивирующий панкреатит.

В педиатрической практике чаще встречается вторичная, или относительная, недостаточность поджелудочной железы (ранее называемая панкреатопатией, диспанкреатизмом), провоцируют ее, как правило, прием необычной пищи, ее избыточное количество, или временные расстройства функционирования поджелудочной железы. Вторичная панкреатическая недостаточность может сопровождать различные воспалительные заболевания ВОПТ.

Клиническими проявлениями панкреатической недостаточности являются признаки нарушения деятельности поджелудочной железы – боль в животе, изменение аппетита (уменьшение или полное исчезновение), тошнота, урчание в животе, метеоризм и флатуленция, стеаторея. Интенсивность и выраженность этих признаков зависят от степени поражения поджелудочной железы.

Диагностика вторичной панкреатической недостаточности у детей затруднена из-за нечеткости клинических симптомов, незначительных изменений при инструментальных методах исследования. Поэтому для правильной диагностики и своевременного назначения адекватного лечения врач должен использовать весь арсенал средств, находящийся в его распоряжении. При панкреатической недостаточности боли локализуются в эпигастрии, левом подреберье или бывают опоясывающими, иррадиируют в левое подреберье, под левую лопатку, в спину. Боли могут быть приступообразными и постоянными, они усиливаются после переедания, употребления жирной, острой и жареной пищи, алкоголя. Тепло усиливает боли, применение холода несколько уменьшает. Боли с трудом купируются лекарственными препаратами. Боли несколько ослабевают при вынужденных положениях больного - коленно-локтевом, сидя, согнувшись вперед, лежа на боку с притянутыми к груди коленями. Болевой синдром, как правило, сопровождается симптомами кишечной диспепсии и нарушениями стула, при этом больные жалуются на вздутия и урчание в животе, поносы могут сменяться запорами. Стул при поносах обильный, жидкий, пенистый, светло-желтого цвета из-за большого количества жира. Характерны также признаки желудочной диспепсии - тошнота и рвота, которые не приносят облегчения.

Диагностировать нарушение деятельности поджелудочной железы и панкреатическую неодостаточность в частности невозможно только клиническими методами обследования. В арсенале гастроэнтеролога имеется целый ряд инструментальных методов, позволяющих оценить состояние поджелудочной железы.

Наиболее информативный метод изучения внешнесекреторной функции поджелудочной железы - определение показателей панкреатической секреции в базальных условиях и после введения различных раздражителей в дуоденальном содержимом, которое получают с помощью двухканального зонда. Стимуляторами панкреатической секреции являются 0,5%-ный раствор соляной кислоты, растительное масло, глюкоза, прозерин и интестинальные гормоны — секретин и панкреозимин.

В норме после введения стимуляторов секреция поджелудочной железы и активность ферментов увеличиваются в 2-3 раза, а при недостаточности функции поджелудочной железы остаются стабильным.

Ультразвуковое исследование. При УЗИ выявляются диффузное или локальное увеличение размеров железы, изменение эхоплотности паренхимы в виде гиперэхогенности, возможны чередование участков гипер- и гипоэхогенности, неровность контуров. Могут выявляться кистозные образования.

Томография (компьютерная, магнитно-резонансная) - высокоэффективный инструментальный метод, позволяющий выявить изменение размеров и структуры поджелудочной железы, наличие кист, очагов некроза и обызвествления.

«Золотым стандартом» для инструментальной диагностики заболеваний поджелудочной железы является эндоскопическая ретроградная панкреатохолангиография. Однако эта методика имеет ряд противопоказаний, нередко она провоцирует обострение панкреатита и проводить ее следует только в условиях специализированных клиник.

Верификацию диагноза и достоверную оценку состояния поджелудочной железы можно проводить только по результатам специфических тестов и анализов, определяющих функциональные особенности деятельности поджелудочной железы и ее нарушения. Существует большое количество различных тестов определения состояния поджелудочной железы, наибольший клинический интерес из них представляют следующие.

Провокационные тесты

Данные тесты до сих пор не потеряли своей актуальности и вполне могут быть использованы в клинической практике при оценке состояния поджелудочной железы. Тесты проводятся с применением лекарственных препаратов, стимулирующих деятельность поджелудочной железы, секретина, панкреозимина, прозерина, глюкозы.

Прозериновый тест - определение содержания амилазы в моче после стимуляции деятельности поджелудочной железы прозерином. Утром натощак у больного собирают первую порцию мочи. После этого подкожно вводят 0,05%-ный раствор прозерина из расчета 0,1 мл на год жизни ребенка, а после 10 лет - 1 мл на введение. Мочу собирают каждые 30 мин в отдельные сосуды в течение 2 ч. В порциях определяют уровень амилазы. У здоровых людей он составляет 12—64 мг/мл, при этом амилаза мочи после введения прозерина повышается, достигая максимума через час, затем снижается до первоначального уровня к исходу 2-го часа. Концентрация фермента может увеличиваться не более чем в два раза от исходной величины.

Тест с глюкозой (двойная нагрузка с глюкозой) заключается в регистрации уровня амилазы при введении глюкозы, стимулирующей вырабатывание панкреатического сока. Перед исследованием из рациона ребенка в течение 3—5 дней исключается пища, богатая жирами. В день исследования ребенок принимает натощак 10%-ный раствор глюкозы из расчета 1 г/кг массы тела, но не более 50 г на прием. Повторный прием такой же дозы раствора глюкозы назначают через час. Уровень амилазы проверяют натощак и через каждые 30 мин после нагрузки глюкозой в течение 2-3 ч.

При наличии воспалительных изменений в поджелудочной железе после первой или второй нагрузки глюкозой отмечается гиперамилаземия, при этом уровень амилазы постепенно снижается к концу исследования. Снижение уровня амилазы после нагрузок глюкозой свидетельствует об истощении функциональных возможностей поджелудочной железы.

Исследование внешнесекреторной функции поджелудочной железы непрямыми методами

Копроскопия - визуальное исследование кала. У больных с нарушениями функции поджелудочной железы кал содержит большое количество жира, поэтому он «блестящий», вязкий, пачкающий - «прилипает к горшку». Микроскопически определяется повышенное содержание нейтрального жира в кале.

Рентген-пленочный тест - ориентировочный метод определения активности трипсина в кале. При нормальной протеолитической активности, кал нанесенный на рентгеновскую пленку вызывает на ее поверхности появление пятен - «просветлений». Отсутствие на поверхности пленки просветлений в низких разведениях (1:20 и меньше) свидетельствует о панкреатической недостаточности.

Йодлиполовый тест. Принцип метода состоит в том, что при приеме внутрь йодлипол, состоящий из жирового вещества (липола) и йода, под действием панкреатической липазы превращается в свободный йод, выделяющийся с мочой. По концентрации йода в моче судят об активности панкреатической липазы. При недостаточности панкреатической липазы йод в моче не обнаруживается или регистрируется только в разведении 1:2.

Биохимические анализы крови, мочи, каловых масс

При проведении этих тестов определяется активность некоторых ферментов, вырабатываемых поджелудочной железой - амилазы, липазы, фосфолипазы А2, трипсина, эластазы.

Традиционным тестом является определение уровня амилазы в сыворотке крови, который у здоровых людей составляет 12-32 мг/мл. При обострении хронического панкреатита эти показатели увеличиваются в 1,5-3 раза. Однако у части больных это увеличение бывает кратковременным и поэтому не всегда определяется в момент исследования. Норма содержания липазы составляет 0,2-0,4 мл (по Скотцу), трипсина - 98,2 –229,6 нг/мл. [1]. Но, уровень амилазы не является специфичным маркером поражения поджелудочной железы, так как может повышаться при заболеваниях других органов и систем.

При остром поражении поджелудочной железы уровень амилазы в сыворотке крови достигает максимума ориентировочно через 12 ч.

«Золотым стандартом» оценки состояния поджелудочной железы является Секретин-Панкреозиминовый тест (SPT). При этом определяется уровень бикарбонатов и ферментов после внутривенного введения секретина и панкреозимина, (прямая стимуляция поджелудочной железы). При нормально функционирующем органе уровень определяемых показателей составляет:

• бикарбонаты - не менее 70 мМоль/л;
• амилаза - не менее 12 000 Ед/ 30 мин;
• трипсин - не менее 3 Ед/30 мин;
• липаза - не менее 65 000 Ед/ 30 мин;
• стеаторий - не более 7 г/сут.

Кроме того, для оценки состояния поджелудочной железы, особенно для диагностики тяжелых состояний (муковисцидоза), используется сывороточный панкреолауриловый тест (PLT) - непрямая стимуляция поджелудочной железы. Уровень холестеролэстеразы должен быть не менее 4,5 мкг/мл.

При выраженных поражениях поджелудочной железы может использоваться фекальный химотрипсиновый тест (FCT). Однако у него ряд недостатков - низкая чувствительность (положителен только при выраженных изменениях состояния поджелудочной железы), техническая сложность проведения диагностики (химотрипсин разрушается при пассаже по кишечнику), возможная перекрестная реактивность с ферментными препаратами (для проведения теста необходимо отказаться от энзимотерапии не менее чем на 72 часа). При положительном тесте уровень химотрипсин в кале ниже 3 Ед/г. Наиболее перспективным в настоящее время могут считаться исследования по определению эластазы. В настоящее время в арсенале врачей имеются сывороточный и фекальный эластазные тесты.

Сывороточный эластазный тест (SET) обладает чувствительностью 96% и специфичностью 96%. Особенно чувствителен этот тест для определения острого панкреатита («золотой стандарт») или обострения хронического панкреатита. При проведении исследования нормальный уровень эластазы I в сыворотке крови не превышает 3,5 ng/ml. При нарушении функции органа он выше 35 ng/ml. Этот тест может использоваться для диагностики острого панкреатита (даже через несколько дней после клинической манифестации приступа) после проведенной ретроградной панкреатохолангиографии (РПХГ) (даже при отсутствии клинических признаков панкреатита).

Все большую популярность в последнее время заслуженно приобретает фекальный эластазный тест (FET). Его чувствительность составляет 100%, аспецифичность - 96%.

Легкость выполнения, сохранение активности эластазы при пассаже по кишечнику, отсутствие перекрестных реакций с ферментными препаратами, возможность использования у детей любого возраста выводят этот тест на ведущее место среди всех диагностикумов по определению состояния поджелудочной железы. Кроме того, образцы кала сохраняют стабильность при температуре 200 C в течение 7 дней, а при при температуре 40 С - до 30 дней.

Нормальный уровень эластазы в кале не должен снижаться менее чем на 200 мкг/г. Уровень эластазы от 200 до 100 мгк/г оценивается как умеренная недостаточность поджелудочной железы. Если уровень эластазы I в кале снижается менее 100 мкг/г, значит, у больного выраженная панкреатическая недостаточность. Этот тест может использоваться для скрининга и мониторинга недостаточности поджелудочной железы у детей.

Таким образом, для успешной и своевременной диагностики заболеваний поджелудочной железы необходимо использовать комплекс исследований, включающий в себя наряду с тщательными клиническими наблюдениями за больным ребенком ряд функциональных и инструментальных методов, позволяющих наиболее полно изучить степень поражения поджелудочной железы в целях назначения адекватной комплексной терапии.

При недостаточности поджелудочной железы применяются различные лекарственные средства, содержащие ферменты. Традиционно для этого используется панкреатин – препарат, приготовленный из поджелудочной железы животных [3]. Однако в условиях интенсивного кислотообразования в желудке наступала его частичная инактивация и препарат не оказывал ожидаемого лечебного эффекта. В дальнейшем с развитием фармацевтической промышленности, знаний о механизме процессов пищеварения появились новые формы препаратов, содержащих панкреатин в виде таблеток, драже, гранул с защитной оболочкой и микросфер, помещенных в капсулу. В настоящее время ферментные препараты, используемые в клинической практике, должны отвечать определенным требованиям. Основные требования: нетоксичность; хорошая переносимость; отсутствие существенных побочных реакций; оптимум действия в интервале рН 5-7; устойчивость к действию соляной кислоты, пепсинов и других протеаз; содержание достаточного количества активных пищеварительных ферментов; иметь длительный срок хранения.[2].

В зависимости от состава ферментные препараты можно разделить на несколько групп [4]:

• экстракты слизистой оболочки желудка, основным действующим веществом которых является пепсин (абомин, ацидинпепсин, пепсидил, пепсин);
• пеанкреатические энзимы, представленные амилазой, липазой и трипсином (Панкреатин, панцитрат, мезим-форте, трифермент, пангрол, пролипаза, панкурмен, креон и др);
• ферменты, содержащие панкреатин, компоненты желчи, гемицеллюлозу (дигестал, кадистал, фестал, котазим-форте, мензим, панстал, рустал, энзистал);
• комбинированные ферменты:
  • комбицин – комбинация панкреатина и экстракта рисового грибка;
  • панзинорм-форте – комбинация липазы, амилазы, трипсина, химотрипсина и холевой кислоты, гидрохлоридов аминокислот;
  • панкреофлат – комбинация панкреатина и диметикона;
• ферменты, содержащие лактазу (тилактаза, лактраза).

Все эти лекарственные вещества содержат ферменты поджелудочной железы, но они не взаимозаменяемы. Различные группы этих препаратов имеют четкие и строгие показания к применению. При нарушении показаний и правил приема можно не только не достичь желаемого результата, но и вызвать различные побочные реакции.

Первая группа ферментов направлена в основном, на компенсацию нарушений деятельности слизистой оболочки желудка. Содержащиеся в них пепсин, катепсин, пептидазы расщепляют практически все природные белки. Эти препараты используются преимущественно при гипоацидном гастрите. Их не следует назначать при заболеваниях, связанных с повышенным кислотообразованием: язвенной болезни, гастритах ассоциированных H.pylori, так как высвобождающийся под их влиянием гистамин может вступать в антагонизм с препаратами, входящими в стандартные схемы лечения этих болезней.

Большинство препаратов, включенных в группу панкреатических энзимов и регулирующих преимущественно функцию поджелудочной железы, используются как в терапевтических целях при значительных нарушениях процесса пищеварения и образования панкреатического сока, так и для профилактического лечения.

Даже в рамках одной группы препараты отличаются по количественному составу входящих в них компонентов. Различие структуры панкреатических энзимов обосновывает разнообразие их клинического применения [3]. Так, мезим-форте®, содержащий 4200 ЕД амилазы, 3500 ЕД липазы и 250 ЕД протеаз, чаще используется для коррекции дисфункции поджелудочной железы, возникающей при погрешностях в питании, при приеме новых, чаще жирных, жареных, продуктов. Этот препарат следует назначать всем путешественникам, особенно переезжающим на значительное расстояние от своего привычного места обитания. Вторичная панкреатическая недостаточность легко может возникнуть при изменении микроэлементного и солевого составов продуктов питания или воды. И в этом случае легкие, «профилактические» энзимные препараты окажут свое действие. Однако ферменты, содержащие активное начало в небольших количествах, выпускаются в виде таблеток, применение которых ограничено у детей различного возраста. Таблетки покрыты специальной кислотоустойчивой оболочкой, при разрушении которой (во время дробления) препарат быстро инактивируется в желудке. Поэтому делить таблетки для назначения детям разного возраста совершенно бесполезно.

Выход из создавшейся ситуации существует в виде группы высокоактивных ферментных препаратов, таких, как панцитрат, креон, пангрол, концентрация липазы в которых достигает 10 000 – 40 000 ЕД. Все эти препараты представлют собой капсулы, внутри которых содержаться минитаблетки или мини-микросферы. [6,7]. Эти капсулы можно раскрыть, а их содержимое разделить соответственно массе тела каждого конкретного ребенка. Следует иметь в виду, что мини-таблетки некоторых препаратов (панкреаза, панцитрат) покрываются специальной кислотоустойчивой оболочкой, содержащей кополимеры метакриловой кислоты, которые, по некоторым данным, могут стать причиной развития фиброзной колонопатии при длительном приеме препаратов [5, 8].

Креон®, выпускаемый в трех видах, в зависимости от активности по липазе, составляющей 10 000 ЕД, 25 000 ЕД и 40 000 ЕД, сначала был синтезирован специально для лечения муковисцидоза. Следует отметить, что в отличие от других препаратов “терапевтического” ряда креон даже при длительном применении не вызывает образования стриктур толстой кишки и какого-либо нарушения функции нижележащих отделов пищеварения, так как мини-микросферы, имеющие диаметр всего 1,2 мм, покрыты фталатом гидроксипропилметилцеллюлозы, не вызывающим нарушения структуры толстой кишки. Находясь в капсулах в виде мини-микросфер, креон можно легко дозировать для детей разного возраста, предварительно высыпав содержимое капсулы на клетчатую бумагу.

Желатиновые капсулы, содержащие мини-микросферы, значительно меньше традиционных капсул, содержащих мини-таблетки или микросферы, что облечает их проглатывание у детей разного возраста. Однако при невозможности проглотить целиком капсулу препарата ее содержимое можно высыпать непосредственно в ложку в начале еды. Мини-микросферы, покрытые специальной оболочкой, имеют диаметр не более 1,2 мм, активно перемешиваются с химусом, что обеспечивает их быстрое и полное переваривание. Креон с активностью 25 000 ЕД способен практически полностью заменить экзокринную деятельность поджелудочной железы, обеспечив организм человека необходимыми ферментами. Креон с активностью 10 000 ЕД используется для коррекции ферментопатий, развившихся в результате перенесенных заболеваний других органов и систем организма.

Решить вопрос о том, какой фермент лучше давать – “корректирующий” или “лечебный”, только определив уровень эластазы в каловых массах при проведении FET (фекального эластазного теста).

Таким образом, каждая группа ферментных препаратов имеет свои, строго ограниченные показания для использования. Применение препаратов по способствует нормализации процессов пищеварения и улучшению состояния больного. Неправильное использование различных групп ферментов дискредитирует эти препараты, так как они не дают положительного эффекта или даже ухудшают состояние пациента.

Литература

1. Чульчина Т. Н., Попов В. Г., Князев Ю. А. Методические рекомендации по лабораторным методам диагностики.М. 1998. 43 с.
2. Златкина А. Р., Белоусова Е. А., Никитина Н. В., СиливерстоваТ.Р./Современная терапия хронического панкреатита. 2-я Гастр. Неделя. 1996. Отдельн. выпуск.4с.
3. Brawn A., Hughes M., Tennor S., Banks P. A. Does pancreatic enzyme supplementation reduce pain in patients with chronic pancreatitis: A meta-analysis//Am. J.Gastroenterol. 1997. 92/11. P. 2032-2035.
4. Graham D.Y. Enzyme replacement therapy of exocrine insufficiency in man. Relation between in-vitro potency in commercial pancreatic extracts//N. Engl. J. Med. 1977. 296. P. 1314-1317.
5. Langman M. J. S. Adverse effects of drugs on the small and large intestine//Prescr. J. 1997. 34/4. P. 187-192.
6. Layer P. et al. Enzyme pellet size and luminal nutrient digestion in pancreatic insufficiency//Digestion 1992. 52: 100.
7. Norregard P. et al. Gastric emptying of pancreatin granules and dietary lipids in pancreatic insufficiency/Aliment Pharmacol Ther. 1996. 10: 427-432.
8. Prescott P., Bakowski М. Т. Pathogenesis of fibrosing colonopathy: the role ofmethacrylic acid copolymer//Pharmacoepidemiol Drug Safety. 1999. 8: 377-384.