"Титул. Список сокращений. Разделы: Введение. Патогенез"

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ И СОЦИАЛЬНОГО РАЗВИТИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ
ГОСУДАРСТВЕННОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ ВСЕРОССИЙСКИЙ УЧЕБНО-НАУЧНО-МЕТОДИЧЕСКИЙ ЦЕНТР ПО
НЕПРЕРЫВНОМУ МЕДИЦИНСКОМУ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОМУ ОБРАЗОВАНИЮ



ПЕЧЕНОЧНАЯ ЭНЦЕФАЛОПАТИЯ



Под редакцией профессора И.В. Маева

Москва
ГОУ ВУНМЦ МЗиСР РФ
2005 г.


Учебно-методическое пособие разработано сотрудниками кафедры пропедевтики внутренних болезней и гастоэнтерологии МГМСУ (зав. кафедрой - д.м.н., профессор И.В. Маев): д.м.н., проф. И.В. Маевым; к.м.н., доцентом Е.С.Вьючновой; к.м.н., доцентом Д.Т.Дичевой, к.м.н. Стасевой И.В. Под редакцией проф. И.В. Маева.


Рецензенты:
Н.Д. Ющук – д.м.н., академик РАМН, профессор, ректор МГМСУ, зав.кафедрой инфекционных болезней МГМСУ;
С.Д. Подымова – д.м.н., профессор кафедры пропедевтики внутренних болезней лечебного факультета ММА им. И.М. Сеченова.


Пособие рекомендовано для обучения и самостоятельной работы студентов высших медицинских учебных заведений, а также для системы послевузовского профессионального образования врачей - интернов, клинических ординаторов, слушателей сертификационных, тематических циклов усовершенствования врачей и первичной профессиональной переподготовки по специальности гастроэнтерология.
В пособии излагается сущность проблемы печеночной энцефалопатии, освещены вопросы патофизиологии метаболизма аммиака при заболеваниях печени, выделены патогенетические факторы в формировании печеночной энцефалопатии, предложены различные методы диагностики с учетом степени тяжести печеночной энцефалопатии и при ее латентном течении. Даются общепринятые схемы медикаментозного лечения с учетом провоцирующих факторов, патогенеза печеночной энцефалопатии и механизма действия лекарственных средств.


Список сокращений

АД - артериальное давление
АТФ - аденозинтрифосфорная кислота
ГАМК - γ-аминомасляная кислота
ЖКТ - желудочно-кишечный тракт
ИБС - ишемическая болезнь сердца
КТ - компьютерная томография
ОПН - острая печеночная недостаточность
ПГ - портальная гипертензия
ПОЛ - перекисное окисление липидов
ПСЭ - портосистемная энцефалопатия
ПЭ - печеночная энцефалопатия
ТВПШ - трансъюгулярное внутрипеченочное шунтирование
УЗИ - ультразвуковое исследование
ЦВД - центральное венозное давление
ЦНС - центральная нервная система
ЭГДС - эзофагогастродуоденоскопия
ЭКГ - электрокардиаграмма
ЭЭГ - электроэнцефалограмма
H. pylori - Helicobacter pylori
TNFα - фактор некроза опухоли α


ВВЕДЕНИЕ

В терапии хронических заболеваний печени одно из центральных мест занимают вопросы лечения и профилактики их осложнений, и в частности – печеночной энцефалопатии (ПЭ), возникающей в результате глубоких метаболических нарушений. Причиной такого пристального внимания стало увеличение числа больных с хроническими заболеваниями печени, и внедрение в практику широкого спектра общедоступных диагностических методик, направленных на выявление доклинических стадий развития заболеваний печени и их осложнений. А также систематизация накопленных знаний о механизмах развития ПЭ и появление достаточного количества лекарственных средств, повышающих продолжительность и качество жизни таких пациентов.
ПЭ является клиническим проявлением поражения центральной нервной системы при метаболических нарушениях печени на фоне печеночной недостаточности. По определению С.Д. Подымовой (1999 г.), ПЭ – потенциально обратимое нарушение функции мозга, возникающее в результате острой печеночной недостаточности, хронических заболеваний печени и/или портосистемного шунтирования крови. Haussinger определяет ПЭ как синдром неврологических и когнитивных симптомов, которые могут наблюдаться при различной степени тяжести поражения печени вторично, а являясь результатом метаболических нарушений, потенциально обратимы. Таким образом, развитие ПЭ возможно на фоне острой или хронической гепатоцеллюлярной недостаточности (эндогенная ПЭ), или портокавального шунтирования крови (экзогенная портосистемная энцефалопатия), или при сочетании этих двух факторов (смешанная ПЭ).
Наиболее частой причиной ПЭ является портокавальное шунтирование в результате оперативного вмешательства по поводу портальной гипертензии (ПГ), например, после трансъюгулярного внутрипеченочного шунтирования (ТВПШ), или самостоятельного развития портокавальных шунтов на фоне длительного хронического заболевания печени с формированием фиброза или цирроза печени. При этом нейротоксины попадают в системный кровоток минуя воротную вену, являясь причиной формирования портосистемной энцафалопатии (ПСЭ), характеризующейся выраженными, прогрессирующими церебральными нарушениями. Наличие портокавального анастомоза способствует сбросу в системный кровоток более 60% объема крови воротной вены, увеличивая на 20% развитие ПСЭ.
Клинически ПЭ включает комплекс симптомов, отражающих нарушение уровня сознания, интеллектуально-мнестической, нейропсихической и нервно-мышечной деятельности пациентов, основными признаками которой являются изменения личности, расстройства интеллекта и речи, развитие тревожно-депрессивных состояний, деменция, нарушение сознания и сна, появление экстрапирамидных нарушений, а в тяжелых случаях – кома и смерть больного.
По данным анализа различных зарубежных исследований, ПЭ встречается у 50-80% больных циррозом печени, из них выраженные клинические признаки неврологических и психических нарушений определяются только у 40-46% больных, а у 70-78% - латентная (скрытая клинически) форма течения ПЭ. Широкое внедрение в практику специальных нейропсихометрических тестов и нейрофизиологических методов для диагностики латентной (субклинической) ПЭ позволило выявить, что распространенность этой стадии составляет от 30 до 84%.


ПАТОГЕНЕЗ

Среди исследователей, изучающих эту проблему, нет единого мнения о приоритетности факторов патогенеза ПЭ. Многие из них придерживаются теории «отека астроглии», согласно которой печеночно-клеточная недостаточность и/или портокавальное шунтирование, сопровождающиеся аминокислотным дисбалансом, приводят к увеличению содержания нейротоксинов в центральной нервной системе. В результате чего возникают отек и функциональные нарушения астроглии, которые играет принципиальную роль в трофике нейронов и процессах нейротрансмиссии.
Использование в последние годы в клинической практике более информативных методов исследования головного мозга (магнитнорезонансной спектроскопии, позитронноэмиссионной томографии магнитнорезонансной венографии) позволило верифицировать морфологический субстрат повреждения центральной нервной системы (ЦНС) при ПЭ. Таким образом, у больных с ПЭ инструментально зафиксирован феномен отека астроглии, приводящий к серьезным функциональным последствиям. Несмотря на отсутствие клинических признаков повышения внутричерепного давления, четко регистрируются нарушения системы, поддерживающей осмотическое равновесие системы астроцит-нейрон, повышение проницаемости гематоэнцефалического барьера, изменение активности ионных каналов, снижение обеспечения нейронов АТФ и нарушение процессов нейротрансмиссии (рис. 1).



Рисунок 1. Патогенез ПЭ.
Изменение содержания осмотически активных веществ в астроцитах (истощение запасов миоинозитола, глицерофосфохолина и таурина, увеличение глутамина – продукта детоксикации аммиака, аквапорина-4 – специфического белка, регулирующего водный обмен астроцитов) приводят к формированию гипергидратации астроцитов, то есть отеку мозга – центральному звену патогенеза ПЭ. Развитию гипергидратации астроцитов также способствуют бензодиазепины, ГАМК-содержащие препараты, диуретики, некоторые цитокины (фактор некроза опухоли а - TNFa). Аналогично патогенетическое действие таких разрешающих факторов как кровотечение, инфекции, электролитный дисбаланс. Степень гидратации астрацитов обуславливает клиническую тяжесть и возможную обратимость церебральных нарушений.
К числу нейротоксинов относят: аммиак, меркаптаны, фенолы и среднецепочечные жирные кислоты. Ведущая патогенетическая роль среди вышеперечисленных факторов отводится церебротоксическому действию аммиака. Механизм образования и обезвреживания аммиака представлен на рисунке 2.


Рисунок 2. Обмен азота и аммиака.
В организме человека аммиак образуется в результате дезаминирования аминокислот при гидролизе белка и распада глутамина в энтероцитах, почках и скелетной мускулатуре, а также под действием протеолитической микрофлоры кишечника из пищевого белка и мочевины (рис. 2). В норме за сутки в кишечнике образуется до 4 г аммиака, всасывается и поступает в печень с кровью в норме 3,5 г. В тканях аммиак находится, преимущественно, в виде ионов аммония NH4+ в равновесии с неионизированным аммиаком NH3 Концентрация аммиака в тканях здорового человека поддерживается на низком уровне с помощью механизмов регуляции его синтеза, связывания и элиминации. При этом около 80% аммиака обезвреживается в печени путем синтеза мочевины в орнитиновом цикле, и около 20% - за счет образования глутамина в печени, мышцах и головном мозге. Важно отметить, что орнитиновый цикл не свойственен биохимизму тканей головного мозга, поэтому аммиак удаляется из него путем синтеза в астроцитах глутамина, образующегося из глутамата и аммиака под действием глутаминсинтетазы. В условиях избытка аммиака запасы глутамата, являющегося важным возбуждающим медиатором, истощаются и происходит накопление глутамина. Содержание глутамина и α-кето-глутарата в спинномозговой жидкости коррелирует со степенью ПЭ. Это лишь упрощенное описание сложного комплекса глутамин-глутамат, выявляемого при ПЭ. Исследования подтверждают, что при этом имеет место редукция мест связывания и уменьшение обратного захвата глутамата астроцитами.
При нарушениях функции печени и развитии коллатеральных шунтов между системой воротной вены и общей системой кровообращения (при циррозе печени) эндотоксины поступают в кровь, минуя печень и/или не обезвреживаясь в ней. При этом содержание аммиака в системе кровообращения увеличивается до токсического уровня (более 45 мкмоль/л).
Неионизированный аммиак, легко проникая через гематоэнцефалический барьер, уменьшает образование и использование нейроцитами АТФ, стимулирует транспорт ароматических аминокислот (фенилаланина, тирозина, триптофана) внутрь клетки, увеличивает аффинность постсинаптических 5-НТ1 серотониновых рецепторов, повышает продукцию нейроингибитора γ-аминомасляной кислоты (ГАМК). ГАМК синтезируется как в пресинаптических нервных окончаниях из глутамата и накапливается в везикулах, так и кишечными бактериями, поступая в этом случае в портальный кровоток и метаболизируясь в печени. При патологии печени и/или портосистемном шунтировании ГАМК попадает в системный кровоток в избыточном количестве. ГАМК является основным тормозным нейромедиатором головного мозга. Данный медиатор связывается со специфическими ГАМК-рецепторами на постсинаптической мембране. Рецептор представляет собой часть большого молекулярного комплекса, в котором имеются также места связывания с бензодиазепинами и барбитуратами. Связывание любого из этих лигандов вызывает гиперполяризацию постсинаптической мембраны и торможение нервных импульсов.
Эндогенные ГАМ К-бензодиазепины играют существенную роль в астроцитарно-нейрональных взаимосвязях. Их источником также являются некоторые продукты питания (грибы, пшеница), микрофлора кишечника. У больных с циррозом печени нарастание концентрации ГАМК-бензодиазепинов в крови и проникновение их через гематоэнцефалический барьер приводит к значительному увеличению экспрессии бензодиазепиновых рецепторов в ЦНС. Их активация, коррелирующая со степенью ПЭ, приводит к усилению синтеза нейростероидов и других нейроактивных веществ, являющихся ингибиторами нейротрансмиссии. Предположение об участии ГАМК в патогенезе ПЭ было подтверждено при экспериментальном моделировании острой печеночной недостаточности (ОПН) (рис. 3).

                              Рисунок 3. Роль нейротоксинов в развитии печеночной энцефалопатии.
Ароматические аминокислоты нарушают адекватную синаптическую передачу за счет угнетения активности фермента тирозин-3-монооксигеназы, участвующего в синтезе дофамина и норадреналина. У больных с заболеваниями печени нарушается дезаминирование ароматических аминокислот - тирозина, фенилаланина и триптофана, в связи с чем их содержание в плазме возрастает. В то же время понижается содержание аминокислот с разветвленной цепью – валина, лейцина и изолейцина, в связи с увеличением их метаболизма в скелетных мышцах и почках в результате гиперинсулинемии, нередко сопровождающей хронические заболевания печени. Таким образом, возникает аминокислотный дисбаланс в сторону ароматических аминокислот и нарушение соотношения:

Аминокислоты с разветвленной цепью (валин+лейцин+изолейцин) Ароматические аминокислоты (фенилаланин+тирозин+триптофан)

В норме это соотношение равно 3-3,5. При ПЭ этот показатель не превышает 1,5 как при расчете в сыворотке, так и в спинномозговом ликворе.
Ароматические аминокислоты ведут к накоплению в клетках головного мозга продукта метаболизма триптофана – предшественника серотонина. Нейромедиатор серотонин участвует в регуляции уровня возбуждения коры головного мозга: состояние сознания (уровень бодрствования) и цикл сон-бодрствование. При ПЭ наблюдаются также и другие нарушения метаболизма серотонина, включающие изменения связанных с ним ферментов (моноаминоксидазы), рецепторов и метаболитов (5-гидроксииндолуксусная кислота). Эти нарушения, а также возникновение энцефалопатии у больных с хроническими заболеваниями печени, получавших в связи с портальной гипертензией кетансерин (блокатор 5-НГ-рецепторов) свидетельствуют об участии серотониновой системы в патогенезе ПЭ. Вопрос о том, является ли нарушение в этой системе первичным дефектом, нуждается в дальнейшем изучении.
Согласно гипотезе Fischer J.E., Baldessarini R.J. (1971 г.) передача импульсов в катехоламиновых и допаминовых синапсах головного мозга подавляется аминами, образующимися под действием бактерий в кишечнике. Декарбоксилирование некоторых кислот в кишечнике ведет к образованию [β-фенилтиламина, тирамина и октопамина, названных ложными нейротранситтерами. Ложные нейромедиаторы конкурируют с нормальными медиаторами головного мозга – норадреналином, дофамином, адреналином и приводят к угнетению нервной системы и развитию энцефалопатии. Подобным эффектом обладает также и продукт метаболизма триптофана – серотонин. Повышение уровня фенилаланина в головном мозге ведет к подавлению синтеза допамина и образованию ложных нейротранситтеров (β-фенилэтаноламина, тирамина и октопамина).
Важен и тот факт, что при накоплении большого количества ароматических аминокислот на фоне повышенной проницаемости гематоэнцефалического барьера, отмечается резкое снижение их выведения из головного мозга.
Продолжается изучение роли других нейромедиаторных систем в патогенезе ПЭ. У 10% больных в независимости от глубины комы в крови сохраняется нормальный уровень аммиака, что привело к предположению о важной роли производных метионина (особенно меркаптанов), жирных кислот, фенолов. Кроме того, все вышеперечисленные токсины могут действовать как синергисты.
Электролитные нарушения при ПЭ наиболее часто характеризуются развитием гипокалиемии. Дефицит внеклеточного калия приводит к выходу калия из клетки и развитию внеклеточного алкалоза, при этом внутрь клетки поступают натрий и ионы водорода – развивается внутриклеточный ацидоз. В условиях метаболического внеклеточного алкалоза аммиак легко проникает в клетки головного мозга. Накопление аммиака приводит к гипервентиляции вследствие его раздражающего действия на дыхательный центр, что усугубляет алкалоз. Нарушение всех видов обмена веществ приводит к развитию гипоксемии и гипоксии органов и тканей - в первую очередь головного мозга, что способствует развитию энцефалопатии. Вследствие метаболических нарушений отмечается накопление в крови и ликворе пировиноградной, молочной, лимонной, α-кетоглутаровой кислот, которые также оказывают выраженное токсическое действие.
Рассмотренные выше токсические воздействия приводят к следующим морфологическим изменениям. Макроскопически головной мозг может быть не изменен, однако примерно в половине случаев при микроскопическом исследовании обнаруживаются признаки отека головного мозга, и эти изменения более выражены в астроцитах, чем в нейронах. Выявляется пролиферация астроцитов с увеличением ядер, накоплением гликогена. Изменения нейронов минимальны. Также наблюдается истончение коры головного мозга с уменьшением числа нейронов в коре, базальных ганглиях и мозжечке.
Остро развившиеся массивные некрозы печени ведут к нарушению синтеза в ней глюкозы, что в сочетании с гиперинсулинемией (страдает утилизация инсулина в печени) ведет к гипогликемии. При циррозах печени, несмотря на гиперинсулинемию, может наблюдаться гипергликемия из-за гиперпродукции глюкагона и переферической инсулинорезистентности. Гипогликемия как и гипергликемия ведут к метаболическим нарушениям, что может провоцировать и/или усугублять развитие энцефалопатии.
По данным Цодикова Г.В. и Богомолова П.О. (2003 г.) наблюдается увеличение частоты развития и степени выраженность ПЭ у больных циррозом печени с сопутствующим Helicobacter pylori (H.pylori)-ассоциированным гастритом. В связи с чем обсуждается возможная положительная роль антихеликобактерной терапии у больных циррозом печени.
Портосистемная энцефалопатия. У каждого больного, находящегося в состоянии печеночной прекомы или комы, имеются коллатеральные пути кровотока, благодаря которым кровь из воротной вены может попадать в системные вены и достигать головного мозга, не проходя детоксикацию в печени. Поврежденные гепатоциты не способны полностью метаболизировать вещества, содержащиеся в крови портальной системы, поэтому они поступают не обезвреженными в печеночные вены. При хронических формах поражения печени, например, при циррозе, кровь из воротной вены минует печень по большим естественным коллатералям. Кроме того, в пораженной циррозом печени вокруг долек образуются портопеченочные венозные анастомозы, которые могут функционировать как внутрипеченочные шунты. ПЭ является частым осложнением после наложения портокавальных анастомозов и ТВШП. При нормальной функции печени энцефалопатии, как правило, не наблюдается. Так, при шистосомозе с массивным поражением печени, при котором хорошо развито коллатеральное кровообращение и сохранена функция печени, кома развивается редко. Если объем шунтируемой крови достаточно велик, энцефалопатия может развиться, несмотря на отсутствие выраженного поражения печени, например при внепеченочной портальной гипертензии. Больные, у которых развивается печеночная кома, страдают от нейроинтоксиации кишечным содержимым, не обезвреженным в печени (портосистемная энцефалопатия). При этом нейртоксины представляют собой азотосодержащие соединения. У некоторых больных циррозом печени после использования высокобелковой диеты, приема хлорида аммония, мочевины или метионина может развиться патологическое состояние, неотличимое от печеночной прекомы или комы.
Нарастание эндотоксемии является основным механизмом развития и увеличения степени тяжести ПЭ у больных с инфекционными заболеваниями. Нередко основным и единственным симптомом спонтанного бактериального перитонита является нарастание ПЭ.