Разделы: Ведение пациентов с латентной печеночной энцефалопатией. Прогноз. Список литературы

ВЕДЕНИЕ ПАЦИЕНТА С ЛАТЕНТНОЙ  ПЕЧЕНОЧНОЙ  ЭНЦЕФАЛОПАТИЕЙ

При лечении пациентов с латентной формой ПЭ может использоваться как комбинация лактулозы (Дюфалака) и L-орнитин-L-аспартат, так и применение одного из этих препаратов в качестве монотерапии. У пациентов, склонных к запорам, целесообразно применение лактулозы, обладающей свойствами слабительного. Однако развитие метеоризма и диареи часто ограничивает возможность увеличения дозы препарата. У части пациентов по мере приема препарата метеоризм может нивелироваться, тем не менее примерно 1/3 пациентов вынуждена сочетать прием лактулозы с симетиконом. У пациентов, склонных к послаблению стула, целесообразно выбрать в качестве монотерапии L-орнитин-L-аспартат (рис. 8).

Рисунок 8. Алгоритм подбора терапии у пациентов с латентной формой ПЭ.
Нами было проведено исследование по сравнению эффективности различных схем терапии больных с латентной ПЭ, включающих лактулозу (Дюфалак) и L-орнитин-L-аспартат.
Под наблюдением находилось 39 пациентов с хроническими заболеваниями печени различного генеза (хронический гепатит минимальной степени активности и цирроз печени А класса по Чайлд-Пью), у которых выявлялась ЛПЭ. Среди обследуемых были 22 мужчина в возрасте от 46 до 62 лет (в среднем 52,4±3,8 лет) и 17 женщин в возрасте от 41 до 69 лет (в среднем 56,5±4,2 лет). Манифестация клинических проявлений (по данным анамнеза заболевания) и срок наблюдения за этими пациентами в среднем составили от 1 до 36 месяцев.
Для верификации хронического заболевания печени и определения тяжести его течения, наряду с общеклиническими методами (общий анализ крови, расширенный биохимический анализ сыворотки крови), были проведены инструментальные методы исследования: ЭГДС, УЗИ органов брюшной полости, статическая гепатосцинтиграфия с 99Тс, КТ органов брюшной полости и забрюшинного пространства, а также пункционная биопсия печени под контролем УЗИ с целью определения степени активности воспаления и степени прогрессирования фиброза по индексу гистологической активности шкалы Knodell. Всем больным проводилось исследование на маркеры вирусных гепатитов.
В исследование включались только пациенты с латентной ПЭ. Учитывая трудности диагностики латентной ПЭ, нами были выбраны для скрининга психометрические тесты на цифровую последовательность (определялось время выполнения теста), тест линий (определялось время и количество допущенных ошибок) и тесты анализа психоэмоционального состояния пациента с оценкой уровня тревоги и депрессии. Исследование психоэмоционального статуса проводилось по результатам теста Гамильтона и Спилбергера-Ханина. Также проводились беседы с родственниками больных о динамике изменений характера, почерка и поведенческих реакций.
Из биохимических показателей сыворотки крови оценивались: АлАТ, АсАТ, γ-глутамилтранспептидаза, щелочная фосфатаза, билирубин, холестерин, общий белок, мочевина и аммиак. Все пациенты осматривались невропатологом и психиатром для исключения другого генеза энцефалопатии, кроме печеночного. Из инструментальных методов диагностики нарушений функции мозга использовались ЭЭГ с оценкой показателей амплитуды волны, количества фаз, частоты α-ритма и наличия вспышек θ-волн, а также магнитно-резонансная спектроскопия головного мозга, являющаяся «золотым стандартом» в определении латентной ПЭ.
Обследуемые пациенты были рандомизированы на три группы в зависимости от проводимой терапии. Группы были сопоставимы по возрасту и полу пациентов, по длительности анамнеза заболевания печени. Результаты исследования регистрировались и оценивались до лечения, а также во время лечения на 14-й и 28-ой дни.
Больным первой группы (15 человек) для лечения латентной ПЭ назначался Дюфалак курсом 28 дней. Учитывая рекомендации многочисленных рандомизированных контролируемых исследований подбор доз Дюфалака осуществлялся, индивидуально для каждого пациента с учетом изменения характера его стула (консистенции, объема и числа дефекаций) от 30 до 60 мл в сутки. Пациенты второй группы (13 человек) получали L-орнитин-L-аспартат перорально 9 г в сутки в три приема за 30 мин до еды в течение 28 дней. Больным третьей группы (11 человек) проводилась комплексная терапия, включающая Дюфалак и L-орнитин-L-аспартат по вышеописанным схемам.
Достоверность различий показателей в исследуемых группах оценивали по критерию достоверности Фишера и по 7-критерию Стьюдента.
Качество проводимой терапии латентной ПЭ оценивалось по результатам психометрических тестов и нормализации психоэмоционального статуса, также в динамике оценивались биохимические показатели сыворотки крови (АлАТ, АсАТ, билирубин, холестерин, щелочная фосфатаза, γ-глутамилтранспептидаза, общий белок, мочевина, аммиак) и данные ЭЭГ. Оцениваемые показатели сравнивались до начала лечения, на 14-ый и 28-ой дни лечения по группам.
Основным методом диагностики и оценки динамики латентной ПЭ в исследовании было использование психометрического тестирования с применением теста связи чисел и теста линий. Для дополнительного сравнения результатов тестов с нормальными показателями нами было проведено тестирование здоровых лиц (27 человек, в возрасте от 48 до 62 лет), которое зафиксировало среднюю величину времени выполнения теста на цифровую последовательность на уровне 39,4+3,2с. Тест линий, проводимый у здоровых лиц, выявил, что время его выполнения составило 28,2+2,1с, а число ошибок - 0,7+0,03. Анализ результатов психометрических методов исследования показал, что время выполнения теста на цифровую последовательность и теста линий, а также число ошибок при выполнении теста линий, значительно уменьшились у пациентов 3-ей группы в сравнении с пациентами 1-ой и 2-ой групп, получавшими монотерапию (рис. 9).


Рисунок 9. Изменение результатов выполнения психометрических тестов у больных до и после лечения (в секундах). Примечание: * - р < 0,05
Результаты проведенных тестов до лечения между группами больных достоверно не отличались (р>0,05) и составили в целом для трех групп 58,7+1,9с при выполнении теста на числовую последовательность, 41,3+1,3с и 3,7±0,2 ошибок для теста линий. После проведенного лечения достоверно лучшие результаты были получены у пациентов, получающих комплексную терапию, в этой группе показатели тестов стали близки к нормальным уже на 14-ый день лечения и составили: тест чисел - 45,4±2,1с, тест линий - 34,8±1,2с и 1,5±0,07 ошибок (р<0,05). К 28-ому дню лечения у пациентов 3-ей группы показатели выполнения психометрических тестов стали нормальными: тест чисел - 35,1±1,7с, тест линий - 23,7±1,2с и 0,6±0,02 ошибок (р<0,001). В 1-ой и во 2-ой группах хорошие результаты были получены только на 28-ой день лечения: тест чисел в 1-ой группе составил 39,5±2,5с и во 2-ой группе - 41,7±2,1с; тест линий 28,2±1,1с и 30,4±1,5с, 1,8±0,09 ошибок и 1,3±0,05 ошибок, соответственно (р<0,05).
До начала лечения результаты психологического тестирования с использованием шкал Гамильтона и Спилбергера-Ханина в целом показали, что легкая степень тревожности определялась у 43,6% (n=17) больных, умеренная степень – у 25,6% (n=10) и высокая - у 2,6% больных (n=1) и тревожность отсутствовала у 28,2% (n=11). Уже на 14-й день лечения отмечалась тенденция в нормализации показателей тревожности и в группах значительно увеличилась доля больных с легкой степенью тревоги в первой группе до 66,7% (от исходного значения 46,7%), во второй - до 61,5% (от исходного значения 38,5%), а в третьей группе этот показатель составил 18,2% (при исходном значении 45,5%) за счет увеличения доли больных без тревожности до 91,0%. На 28-ой день терапии доля тревожности достоверно уменьшилась во всех группах и особенно в третьей группе, где тревожность не выявлялась у всех 11 (100%) больных, в первой группе – у 60% больных и во второй группе – у 73,3% больных (рис. 10).

Рисунок 10. Изменение уровня тревожности у больных до и после лечения (в процентах).
Сравнительный анализ полученных результатов психометрического и психологического тестирования показал, что в группе больных, получавших комплексную терапию с включением Дюфалака и Х-орнитин-Х-аспартата, отмечалось их достоверное улучшение, коррелирующее с изменениями ЭЭГ. Критериями качества проводимой терапии ПЭ по данным' ЭЭГ было повышение амплитуды волны электроэнцефалограммы, увеличение частоты α-ритма и уменьшение вспышек θ-волн, указывающие на нормализацию функции мозга. До лечения у пациентов 1-ой группы, принимающих Дюфалак, низкоамплитудные волны ЭЭГ регистрировались в 60% случаев, а на 28-ой день лечения - в 46,7% случаев; во 2-ой группе этот показатель составил – 69,2% до лечения и 46,2% на 14-ый день лечения; в 3-ей группе – 63,6% и 27,3%, соответственно. Следовательно, при сравнении полученных данных до и после лечения, нормализация амплитуды волн была достоверной во всех группах (р<0,05). До лечения снижение частоты α-ритма выявляли в 1-ой группе у 86,7% больных и после лечения – у 40,0%, во 2-ой группе – у 84,6% и 46,2%, и в 3-ей - у 81,8% и 18,2%, соответственно (р<0,05). Наличие θ-волн отмечали в 1-ой группе у 33,3% больных и после лечения – у 13,3%, во 2-ой группе – у 38,5% и 7,7%, и в 3-ей – у 36,4% и не обнаружено ни у одного пациента после лечения (р<0,05).
После проводимой терапии биохимические показатели сыворотки крови также достоверно улучшались во всех трех группах (табл. 11).
Показатели общего белка, биллирубина, холестерина, протромбинового индекса, отражающие белково-синтетическую функцию печени, улучшились на фоне проводимого лечения, причем наиболее значительно у больных 3-ей группы (р<0,05). Дезинтоксикационная функция печени, оцениваемая по содержанию аммиака в сыворотке крови, на фоне терапии также нормализовывалась, причем, наиболее убедительно у пациентов 3-ей группы. У пациентов этой группы отмечалось и более выраженное снижение уровня аммиака в сыворотки крови, значимо коррелирующее с улучшением клинических и психометрических показателей (р<0,05).

Таблица 11. ИЗМЕНЕНИЕ БИОХИМИЧЕСКИХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ СЫВОРОТКИ КРОВИ ДО И ПОСЛЕ ЛЕЧЕНИЯ (М+т).





Показатели

1 группа

2 группа

3 группа


До лечения

После лечения

До лечения

После лечения

До лечения

После лечения


Общий белок (мл/мин)

58,1±9,3

66,7±5,8

59,2± 9,7

74,4±5,7
*/**

2,6±9,4

78,8±4,8*


АсАТ

62,5±4,3

48,6±3,7*

65,6±4,6

42,8 ±3,9*

67,8±5,3

36,2±2,9
* /***


АлАТ
(ЕД/л)

56,3±2,9

42,7±3,1*

53,9±2,9

37,2 ±2,8*

55,9± 2,7

32,1+3,4
* /***


Общий билирубин (мкмоль/л)

26,1±2,9

24,0±2,2

26,7 ±2,1

22,9 ±2,7

25,8+ 2,1

21,2+3,1


ГГТП
(ЕД/л)

90,9±4,7

52,4±3,9*

88,5 ±5,2

48,2 +4,2*

92,1±6,1

43,1±4,8
*/***


Щелочная фосфатаза (ЕД/л)

389,1±17,9

350,3±15,3

401,2±16,9

328,8±12,4
*/**

374,4±17,2

309,9±13,8
* /***


Общий холестерин
(ммоль/л)

8,9±0,8

6,5±0,б

8,7 ±0,9

5,8 ±0,6*

8,5±0,8

5,2±0,5
* /***


Аммиак (мкмоль/л)

87,6±3,7

77,8±2,9

89,5±3,5

54,9±2,2*/
**

91,6±4,0

43,7+2,6
* /***


Мочевина (ммоль/л)

1,8±0,12

2,3±0,56

2,4±0,29

4,8±0,65
*/**

2,2±0,12

5,2±0,73
* /***


Протромби-новый индекс (%)

87,4±8,0

95,8±7,8

85,7±7,7

97,2±8,2

86,2±7,5

98,6±8,3
 

Примечание: * - pl<0,05 при сравнении показателей до и после лечения во всех группах;
** - р2<0,05 при сравнении показателей, полученных после лечения, 1-ой группы с данными 3-ей группы;
*** - р3<0,05 при сравнении показателей, полученных после лечения, 2-ой группы с данными 3-ей группы.



ПРОГНОЗ

Прогноз улучшается, если удается выявить и устранить факторы, приводящие к развитию печеночной энцефалопатии: инфекции, кровотечение и др. В целом, прогноз зависит от степени выраженности печеночно-клеточной недостаточности (у больных с относительно сохранной функцией печени, и интенсивным коллатеральным кровообращением прогноз лучше, чем у больных с острым гепатитом). Прогноз ухудшается при наличии желтухи, асцита, снижении сывороточного альбумина, у пациентов с циррозом печени. На основании статистических сведений предложено следующие варианты ближайшего прогноза у больных с ПЭ:
ЛПЭ — 1 ст. ПЭ в текущую госпитализацию выживаемость 100%, однако наблюдается тенденция к усугублению ПЭ;
2 ст. ПЭ — выживаемость 60-75%;
3-4 ст. ПЭ - выживаемость в среднем 30-40%. После первого эпизода печеночной комы в среднем выживает 10-20%.
Прогноз зависит от ряда факторов:
• Эндогенная печеночная кома имеет худший прогноз по сравнению с экзогенной, причем важнейшее значение имеет выраженность печеночной недостаточности.
• Менее благоприятен пожилой возраст и/или сопутствующая тяжелая патология внутренних органов.
Возможность и скорость элиминации провоцирующих ПЭ факторов, своевременность госпитализации и начало терапии (остановка желудочно-кишечного кровотечения, ликвидация инфекции, коррекция гиповолемии т.д.).


СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ:

1. Блюгер А.Ф., Новицкий И.Н. Практическая гепатология. - Рига: Звайгзне,
1984. - С. 255-267.
2. Болезни печени и желчевыводящих путей: Руководство для врачей / Под ред. В.Т. Ивашкина. - М: ООО «Издат. Дом «М-Вести», 2002. - 416 с.: ил.
3. Гепатит С (диагностика, эпидемиология, лечение, профилактика) / Матер.
научно-практической конференции "Гепатит С (Российский консенсус), 26-27 сентября 2000 г." // Вирусные гепатиты: достижения и перспективы. - 2000. - Т.Ш, N10. С.3-9.
4. Ивашкин В.Т., Маевская М.В., Фисенко В.П. Основные принципы
метаболизма лекарств и безопасное применение парацетамола // Рос. Журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. - 1997. - Т. VII, N3. - С. 25-30.
5. Киценко Е.А. Тактика ведения и медикаментозная терапия больных с
портальной гипертензией // Рос. Журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. - 1997. -Т. VII, N5. - С. 14-19.
6. Климова Е.А. Фульминантные гепатиты с летальным исходом: этиология и
особенности их течения // Рос. Журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. - 1998. -N5. - С. 43-44.
7. Лопаткина Т.Н. Лечение печеночной энцефалопатии при циррозе печени //
Клин. фарм. и тер. - 1996. - N1. - С. 48-50.
8. Маевская М.В., Ивашкин В.Т. Гастроэнтерология: Справочник. - М.: Русский врач. 1998.-С. 70-71.
9. Майер К.-П. Гепатит и последствия гепатита: Практич. Рук.: Пер. с нем. / Под ред. А.А. Шептулина. - М.: Гэотар-Медицина, 1999. - 432 с.
10. Надинская М.Ю. Печеночная энцефалопатии // Рос. Журн. гастроэнтерол.,
гепатол., колопроктол. - 1998. - N2. - С. 25-32.
11. Подымова С.Д. Болезни печени: Руководство для врачей. - 3-е изд., перер. и доп. - М.: Медицина, 1998. - 544 с.
12. Соринсон С.Н. Вирусные гепатиты. - СПб: Теза, 1998. - 158-177.
13. Справочник практического врача по гастроэнтерологии / Под ред.
В.Т. Ивашкина, С.И. Раппопорта - М.: Издательский дом "Русский врач", 1998. - 96 с.
14. Хазанов Функциональная диагностика заболеваний печени. - М.: Медицина, 1998.-301с.
15. Хендерсон Дж. М. Патофизиология органов пищеварения: Пер. с англ. - М. - СПб.: Бином - Невский диалект, 1997. - 287 с.
16. Шерлок Ш., Дули Дж. Заболевания печени и желчных путей: Пер. с англ. /
Под ред. З.Г. Апросиной, Н.А. Мухина. - М.: Гэотар-Медицина, 1999. - 864 с.
17. Blei А.Т. Hepatic Encephalopathy // Kaplowitz N. (ed). Liver and Biliary Diseases. - 1996. -P.615-628.
18. Gitlin N. Hepatic Encephalopathy // Zakim D., Boyer T.D. Hepatology: A Textbook of Liver Disease. - Philadelphia: Saunders, 1996. - P.605-617.
19. Kullmann F. Subclinical hepatic encephalopathy: the diagnostic value of evoked
potentials //J. Hepatology. - 1995. -V.I. - P. 101-110.
20. Kuntz E. Hepatic encephalopathy - Universitatsverlag Jena GmbH, 1999. - P. 31.
21. Schenker S., Whigham Т.Е., Bay M.K. Hepatic Encephalopathy // Taylor M.B.
Gastrointestinal Emergencies, 1996. - P. 329-348.