Каково адекватное лечение периодической изжоги?

Перевод публикации (CME) Malcolm Robinson
What Is "Appropriate" Therapy for Intermittent Heartburn?

Введение

Благодаря предприятиям быстрого питания, ожирению и/или Helicobacter pylori (данные относительно последнего фактора противоречивы) распространение изжоги приобретает характер эпидемии. Возрастающая частота изжоги ведет к возрастанию потребления безрецептурных (свободно реализующихся в аптечной сети без рецептов) и рецептурных лекарственных средств.

Практически по определению, изжога считается состоянием, поддающимся самолечению безрецептурными лекарственными средствами. В то же время, обсуждается вопрос о том, что изжога, встречающаяся более двух раз в неделю, может сигнализировать о наличии серьезного патологического процесса (таким образом, изжога потенциально может сигналом угрожающего жизни состояния). Тем не менее, частота изжоги и её выраженность могут не коррелировать с наличием или распространенностью поражения слизистой пищевода – трaдиционным маркером гастроэзофагального рефлюкса (гастроэзофагальной рефлюксной болезнью - gastroesophageal reflux disease GERD). Даже очень частая изжога (5 и более эпизодов в неделю) может быть связана с несущественным патологическим процессом, имеющим благоприятный прогноз.[1]

С другой стороны, эрозивный эзофагит и другие тяжелые осложнения рефлюкса могут сопровождаться небольшой изжогой (или изжога может отсутствовать - молчаливая ГЭРБ). Представляется логичным, что позитивный эффект от самолечения нерецептурными препаратами (или лечение по «требованию») позволяет лучше идентифицировать важность патологии, чем какое либо произвольное мнение или частота и тяжесть приступов изжоги.

В отсутствие документированных или подозреваемых осложнений рефлюкса, первичная цель лечения - облегчение состояния лиц страдающих изжогой. С появлением омепразола, как первого общедоступного лекарственного препарата из группы ингибиторов протонной помпы (ИПП), раскрываются широкие перспективы для самолечения, основанного на различных механизмах. В этом докладе рассматриваются современные концепции изжоги, варианты самолечения, и поступенное (шаг за шагом) лечение упорных симптомов.

Эпидемиология

Приблизительно 20% взрослых в США страдают от изжоги или заброса кислого содержимого, по крайней мере, раз в неделю, а еще 20% населения переживают менее частые приступы .[2] Частая изжога может ограничить нормальную активность и привести к серьёзным ограничениям нормального здорового образа жизни.[3,4]

Факторы риска частых симптомов рефлюкса включают ожирение и отягощенный семейный анамнез.[5] Может отмечаться генетическое предрасположение к гастроэзофагальному рефлюксу.[6] Эрадикация инфекции H pylori infection может улучшить, а может и не улучшить выраженность ГЭРБ или её проявления.[7,8]

Физиология изжоги

В действительности изжога практически всегда возникает благодаря забросу кислого содержимого желудка в пищевод. Транзиторное расслабление нижнего сфинктера пищевода (ТРНСП) часто лежит в основе нормального и патологического рефлюкса. У здоровых индивидуумов, гравитация и перистальтика быстро удаляют рефлюксный субстрат, а проглоченная слюна нейтрализует остатки адгезированной пищеводом кислоты. Изжога возникает при нарушении этих механизмов и/или эндогенных механизмов защиты слизистой оболочки. Другие этиологические факторы включают частые неадекватные ТРНСП и пролонгированное время контакта слизистой с кислотой.

В разных исследованиях от 53% до 71% страдающих изжогой имеют эндоскопически нормальную слизистую пищевода.[1,9,10] У некоторых пациентов с неэрозивной рефлюксной болезнью (НЭРБ) и симптоматическим ГЭРБ имеются минимальные нарушения моторики пищевода.[10] Патогенетические факторы НЭРБ могут включать повышенную постпрандиальную чувствительность [11] и /или гиперчувствительность к физиологическим воздействиям нормального количества кислоты.[10,12]
Терапия периодической изжоги

Определяемая пациентом нерецептурная терапия в настоящее время включает ИПП, антациды и антагонисты Н-2 рецепторов гистамина (H2РА) в виде монотерапии или в комбинации (Tаблица).

Таблица. Избранные нерецептурные лекарственные средства для лечения изжоги

Аббревиатуры: Al(OH)3, алюминия гидроксид (aluminum hydroxide); CaCO3, кальция карбонат (calcium carbonate), Mg(OH)2, магнезии гидроокись (magnesium hydroxide)

*При частых изжогах (2 и более раз в неделю).

Антациды

Раньше мы думали, что антациды действуют в просвете желудка, снижая желудочную кислотность,[13] теперь мы знаем, что они частично или полностью работают в просвете пищевода. Антациды быстро повышают pH пищевода и нейтрализуют эзофагальную кислотность на время до 90 минут после приёма препарата, частo совсем немного изменяя желудочную pH.[14,15] Комбинация слабого антацида и альгиновой кислоты обладает более длительным действием; данная комбинация образует пенистый барьер на вершине полости желудка. Эта часть желудка предназначается для механического предотвращения рефлюкса в пищевод и нейтрализации кислоты. Другие антациды доступны в виде таблеток для проглатывания и жевания, жидких суспензий, шипучих растворов и жевательных резинок. Жевательные и таблетированные антациды более эффективны, чем жидкие антациды, хотя их кислотонейтрализующая способность может быть существенно выше, чем у последних.[16]

Проведено очень мало хорошо спланированных клинических исследований антацидов. В небольших исследованиях при легких симптомах ГЭРБ, антациды были эффективнее, чем плацебо для и уменьшения изжоги.[17,18] При применении по показаниям (до двух раз в день) антациды превосходили плацебо при уменьшении или полном устранении спонтанной изжоги.[19] Альгиновая кислота в комбинации с малыми дозами антацидов облегчала индуцированную едой изжогу в течение 15 минут[20] и была столь же эффективна, как и применение одного только антацида и более эффективна, чем плацебо для облегчения изжоги.[21,22]

В общем, антациды приносят быстрое облегчение при отдельных эпизодах изжоги. Их недостаток - относительно короткий период действия и неадекватность для профилактики изжоги.

Малые дозы H2РА

H2РА (циметидин, ранитидин, фамотидин и низатидин) блокируют гистаминовые Н-2 рецепторы париетальных желудочных клеток, снижая желудочную секрецию. Нерецептурные H2РА начинают снижать желудочную кислотность в течение 1-2 часов после применения, угнетение кислотности длится в течение многих часов.[23] При сравнении интенсивности постпрандиального кислотообразования, антациды нейтрализовали кислоту в течение 30 минут с длительностью действия до 60 минут.[24] В противоположность им, нерецептурные H2РА начинали действовать более поздно (90 минут), но отличались более длительным действием (по крайней мере, 9 часов). H2РА существенно более эффективны при приёме на ночь, их влияние дневную, стимулированную пищей секрецию менее выражено.

Рандомизированные, плацебо-контролированные исследования H2РA при применении в половинной дозе продемонстрировали быстрое и стойкое уменьшение изжоги. У 1620 пациентов с a >/= 3-месячной изжогой, ранитидин в дозе 25 и 75 мг до 4 раз в день, был более эффективен, чем плацебо при лечении эпизодической изжоги и уменьшал потребление антацидов.[25] Низкие дозы антацидов уменьшали изжогу в течение 30-45 минут после применения.

Фамотидин и низатидин так же эффективны при лечении периодической изжоги. При лечении 565 лиц страдающих от изжоги, фамотидин в дозе, 5 и 10 мг до 2 раз в день, обеспечивал более быстрый и стойкий эффект по сравнению с плацебо.[19] У 994 субъектов, низатидин, 75 мг до 2 раз ежедневно, давал стойкое адекватное улучшение при изжоге чем плацебо.[26]

Проведено французское рандомизированное исследование 1336 пациентов принимавших по показаниям ранитидин, 75 mg, циметидин, 200 mg, и плацебо до 3 раз в день до 3 дней ежедневно в течение 15 дней.[27] Ранитидин купировал, по крайней мере, 75% случаев изжоги у 41% субъекта, циметидин у 38%, а плацебо у 28%. Оба H2РA были существенно более эффективны, чем плацебо.

Таким образом, все четыре H2РA превосходят плацебо в лечении изжоги при применении различных схем самолечения. Сравнительные исследования показывают, что некоторые особенности их действия которые могут оказать действие при выборе нерецептурных лекарственных средств для лечения изжоги, например, более сильное действие фамотидина и ранитидина по сравнению с циметидином и более быстрое начало действия на желудочную pH циметидина и ранитидина по сравнению с фамотидином.[28]

Нерецептурные H2РА так же должны быть исследованы при профилактике изжоги перед употреблением провоцирующей пищи. 413 субъектам со средней степени или тяжелой постпрандиальной изжогой, однократно назначался низатидин и плацебо назначался за 30 минут до еды.[29] Изжога была полностью устранена у 14.9% получавших низатидин, 75 мг, против 2.9% пациентов получавших плацебo. У 284 субъектов получавших провоцирующую изжогу пищу, ранитидин, 75 мг, превосходил плацебо в частоте полного предотвращения изжоги.[30]

Малые дозы H2РА плюс антациды

Применение комбинации H2РА в сочетании с антацидами обеспечивает сочетание скорости действия антацидов и длительности действия H2РА. Фамотидин, в дозе 10 мг, плюс карбонат кальция и гидроксид магнезии уменьшает кислотность желудочного сока в большей степени, чем применение одного H2РA в течение более длительного периода, чем монотерапия антацидами.[31] Наш коллектив, который исследовал одновременно желудочную и эзофагальную кислотность, продемонстрировал подобную синергичность между ранитидином в дозе, 75 mg, и карбонатом кальция при снижении и желудочной и эзофагальной кислотности.[32] Такие изменения кислотности часто заменяют контроль симптомов. Обосновывают эту точку зрения наши наблюдения лучшего контроля над выраженностью изжоги малыми дозами ранитидина в сочетании с карбонатом кальция по сравнению с плацебо.[32]

Недавно на рынке появилась комбинация фамотидина, 10 мг, с антацидом.[33] Облегчение изжоги наступало быстрее при назначении этой комбинации по сравнению с монотерапией H2РА и плацебо. Данная комбинация обеспечивала более длительный эффект по сравнению с монотерапией и плацебо. Дискутабельно тем не менее, целесообразно ли применение комбинации H2РA плюс антацид только при применении по показаниям, и будет ли рентабельно это для тех пациентов, которые примененяют терапию H2РA преимущественно или исключительно для профилактики изжоги.

Нерецептурные ИПП

ИПП угнетают кислотообразование в желудке, блокируя в париетальных клетках водородно-калиевые ионы аденозин трифосфатазы, известные как протонная помпа. Это общий заключительный механизм секреции кислоты. ИПП угнетают только активные помпы, но не все протонные помпы, кроме того, 25% новых протонных помп образуются ежедневно.[34] Как и все пролекарства, ИПП начинают действовать довольно медленно, т.к. для этого необходимо растворение их кишечно-растворимых оболочек, соответствующая концентрация в канальцах париетальных клеток и активация в кислотном окружении.[35] H2РА действуют более быстро, чем ИПП. Однократная доза ранитидина, 75 мг, повышает постпрандиальную pH желудка выше 3 и выше 4 более быстро, чем однократная доза омепразола, 10 и 20 мг.[36] Аналогично, pH >/=3 был достигнут более быстро при однократном применении нерецептурного H2РA плюс антацид, чем однократном назначении омепразола.[37]

Недавно разработанный нерецептурный OTC препарат омепразола содержит дозу препарата эквивалентную мощному рецептурному препарату. OTC омепразол рекомендуется принимать постоянно однократно, в течение 14 дней. Тогда как ранее, омепразол не позволял достигнуть клинического эффекта при однократном применении, этот препарат, применяемый для самолечения представляет новую парадигму, сравнимую с быстродействующими антацидами и H2РА.

Эффективность OTC омепразола при лечении периодической изжоги была изучена в 2 неопубликованных контролируемых исследованиях суммированных в Medical Letter on Drugs and Therapeutics.[38] . В обеих исследованиях, субъекты с частой изжогой получали магний омепразол 20.6 мг (эквивалент 20 мг омепразола) и плацебо в течение 14 дней. Пациенты, получавшие омепразол в более высоком проценте случаев (73% и 70%) освободились от изжоги в сравнении с пациентами получавшими плацебо (43%). Через 5 дней после приёма препарата, частота изжоги была идентична в группе получавшей лечение и в контроле.

Терапия назначением ИПП по показаниям

Терапевты еще недостаточно широко применяют ИПП периодически или по показаниям. Тем не менее, эти схемы терапии становятся все более популярны из-за большей рентабельности этого лечения при меньшей опасности формирования зависимости от ИПП. Исследования терапии по показаниям при назначении эзомепразола (esomeprazole), лансопразола (lansoprazole) и рабепразола (rabeprazole) показали её эффективность при НЭРД. Стандартная доза примененного по показаниям лансопразола и эзомепразола улучшает состояние при симптомах ГЭРБ минуя начальный период постоянной терапии ИПП.[39,40] Например, после полного исчезновения изжоги при кратковременной терапии ИПП, 721 пациент был рандомизирован на лечении эзомепразолом по требованию, 20 и 40 мг или плацебо (максимум 1 доза в день) в течение 6 месяцев.[39] В сравнении с плацебо, существенно меньше пациентов прекратили лечение при даче эзомепразола по показаниям.[39] Эффект не повышался при увеличении дозы.

Предварительные сообщения показывают, что применение рабепразола по показаниям, в половинной дозе позволяет эффективно контролировать изжогу.[41,42] Среди 418 субъектов рандомизированых к применению рабепразола по показаниям, 10 мг, и плацебо в течение 6 месяцев, существенно меньше пациентов прекратили принимать рабепразол из-за недостаточного контроля изжоги.[41] В другом исследовании, применение рабепразола по требованию, 10 мг, было сравнимо по эффективности с постоянной терапией рабепразолом, 10 мг/в день, улучшение составило (75% и 86% соответственно).[42]

Подходы к лечению периодической изжоги

В добавление к известным фактам антациды действуют дольше, чем многие предполагают (до 90 минут повышения pH пищевода). Недавно международная группа экспертов поддержала применение ОТС антацидов по показаниям, как терапию первой линии при лечении изжоги.[43] Антациды эффективны при единичных и кратковременных приступах изжоги.

При более частых и длительных приступах изжоги наиболее часто успешна терапия OTC H2РA. Хотя при длительном применении H2RA возможна тахифилаксия,[44] кратковременное применение H2РA эффективно для контроля периодической изжоги. Большая эффективность H2РA при лечении изжоги делает их популярным препаратом выбора.

ИПП, несомненно, займут свою «нишу» при лечении изжоги, но их назначение не должно быть столь частым. У этой группы препаратов антисекреторное действие развивается медленнее, чем H2РA. Поэтому они могут быть менее эффективны для лечения периодической изжоги по сравнению с антацидами и H2РAs, но все же могут применяться по показаниям у некоторых пациентов. Рабепразол, который начинает действовать быстро (на 1 день) особенно рекомендуется при терапии по показаниям.[45] Наряду с этим существуют данные относительно применения по показаниям других ИПП (например, эзомепразола).

Рефрактерные симптомы

В том случае, если индивидуум обращается за медицинской помощью в связи с постоянной изжогой (или жалуется на изжогу при обращении по поводу другой болезни), он или она, наверное, до этого применяли OTC с неудовлетворительным результатом. Медицинские работники должны более рекомендовать и жестко потребовать изменить образ жизни. В частности пациентам с изжогой запрещается лежать в течение 2-3 часов после приема пищи, следует приподнимать головной конец кровати ночью, изменить диету (уменьшить количество пищи, удалить большие количества жиров).[46]

Врачи должны быть насторожены в отношении тревожных симптомов и признаков (таких как дисфагия, потеря веса и анемия) свидетельствующих о серьезном заболевании. В отсутствие тревожных симптомов дальнейшее обследование требуется, если иные симптомы носят хронический характер (> 5 лет). С другой стороны, даже при более выраженных симптомах, чем нечастые и эпизодические необходим "поступенный" подход к терапии. Например, индивидуумы, самостоятельно лечившие изжогу одними антацидами, могут быть подняты на ступень выше к интермиттирующей терапии H2РA. Предварительное применение OTC H2РA с или без антацидов служит основой для рекомендаций к более частому применению H2РA, в сочетании с одновременным изменением образа жизни. При неудачном применении OTC H2РA переходят к терапии ИПП. После 1-2 недель постоянного приема ИПП, может быть эффективен переход к лечению «по показаниям». История неэффективного применения OTC ИПП (омепразол) вероятно обосновывает применение нового поколения ИПП в сочетании с малыми дозами H2РA на ночь.[47] В очень не многих случаях, ИПП назначаются более чем один раз в день. Оптимальным режимом назначения ИПП, является за 1 час до еды.

В большинстве случаев неэффективность правильно назначенных ИПП, свидетельствует об ошибочности диагноза. Так как эффект от ИПП – прекрасный диагностический тест на кислотозависимые заболевания. Такие ИПП - резистентные пациенты требуют более полного обследования, часто включая эндоскопию.

В настоящее время не является общепринятым применение прокинетиков в лечении изжоги. Так же как и роль антирефлюксной хирургии для лечения пациентов с периодической изжогой. Недостаточно данных чтобы рекомендовать любое новое антирефлюксное вмешательство (например, Stretta, Enteryx, эндоскопическую пликацию).

У некоторые больных с изжогой нет патологического рефлюкса, нарушений моторики и структурных изменений объясняющих эти симптомы, т.е. имеется функциональная изжога. В этих случаях можно достичь эффекта при применении 5-hydroxytryptamine-4 агониста тегасерода (tegaserod) и малых доз антидепрессантов.

Профилактика рака пищевода?

Данные подходы к эпизодической изжоге верны в том случае, если изжога не прогрессирует в пищевод Баррета (Barrett) или эзофагальную аденокарциному. Большинство экспертов поддерживают эту точку зрения, несмотря на недостаток исследований естественного течения симптомов ГЭРБ. У некоторых пациентов со временем отмечается эволюция симптомов ГЭРБ.[10]

Предотвращает ли угнетение кислотообразования развитие пищевода Баррета и аденокарциономы?

Недавние ретроспективные исследования показывают, что у пациентов, которые получают лечение, встречаемость дисплазии и рака пищевода ниже.[48,49] Если эти предварительные данные подтвердятся, потребуется пересмотр точек зрения на роль агрессивной кислотосупрессивной терапии при симптоматической рефлюксной болезни. В настоящее время, эта концепция является неподтвержденной теорией.

Заключение

У многих жертв изжоги нет эрозивной рефлюксной болезни, и поэтому они требуют только симптоматической терапии. Нерецептурные средства которые приносят быстрый и длительный эффект являются подходящей альтернативой для лечения периодической изжоги. Антациды дают относительно быстрое и стабильное облегчение при изжоге. Нерецептурные H2РА прекрасные препараты выбора, сочетающие длительное действие и эффективность при профилактике постпрандиальных эпизодов изжоги. H2РA могут быть в определенной мере полезны для лечения ночной изжоги. Когда лечение нерецептурными препаратами неудовлетворительно, клиницисты часто прибегают к поступенному подходу, который заключается в назначении более частого приема препаратов или лекарственных средств более мощного действия. ИПП должны быть зарезервированы для применения в случае безрезультатного лечения менее эффективными и агрессивными средствами.

Если требуется назначение ИПП, они могут быть эффективны, когда назначаются по показаниям или периодически в течение более чем одного дня.

Ссылки
1. Robinson M, Earnest D, Rodriguez-Stanley S, et al. Heartburn requiring frequent antacid use may indicate significant illness. Arch Intern Med. 1998;158:2373-2376.
2. Locke GR III, Talley NJ, Fett SL, Zinsmeister AR, Melton LJ III. Prevalence and clinical spectrum of gastroesophageal reflux: a population-based study in Olmsted County, Minnesota. Gastroenterology. 1997;112:1448-1456.
3. Dimenas E, Glise H, Hallerback B, Hernqvist H, Svedlund J, Wiklund I. Quality of life in patients with upper gastrointestinal symptoms: an improved evaluation of treatment regimens? Scand J Gastroenterol. 1993;28:681-687.
4. Revicki DA, Wood M, Maton PN, Sorensen S. The impact of gastroesophageal reflux disease on health-related quality of life. Am J Med. 1998;104:252-258.
5. Locke GR III, Talley NJ, Fett SL, Zinsmeister AR, Melton LJ III. Risk factors associated with symptoms of gastroesophageal reflux. Gastroenterology. 1999;106:642-649.
6. Cameron AJ, Lagergren J, Henriksson C, Nyren O, Locke GR III, Pedersen NL. Gastroesophageal reflux disease in monozygotic and dizygotic twins. Gastroenterology. 2002;122:55-59.
7. Cremonini F, Di Caro S, Delgado-Aros S, et al. Meta-analysis: the relationship between Helicobacter pylori infection and gastro-oesophageal reflux disease. Aliment Pharmacol Ther. 2003;18:279-289.
8. Laine L, Sugg J. Effect of Helicobacter pylori eradication on development of erosive esophagitis and gastroesophageal reflux disease symptoms: a post hoc analysis of eight double blind prospective studies. Am J Gastroenterol. 2002;97:2992-2997.
9. Galmiche JP, Barthelemy P, Hamelin B. Treating the symptoms of gastro-oesophageal reflux disease: a double-blind comparison of omeprazole and cisapride. Aliment Pharmacol Ther. 1997;11:765-773.
10. Fass R. Epidemiology and pathophysiology of symptomatic gastroesophageal reflux disease. Am J Gastroenterol. 2003;98(3 suppl):S2-S7.
11. Gardner JD, Rodriguez-Stanley S, Robinson M. Endoscopy-negative GERD is a gastric 'hypersecretory' disorder. Gastroenterology. 2000:118:A482. Abstract 2608.
12. Rodriguez-Stanley S, Robinson M, Earnest DL, Greenwood-Van Meerveld B, Miner PB Jr. Esophageal hypersensitivity may be a major cause of heartburn. Am J Gastroenterol. 1999;94:628-631.
13. Barnett CC, Richardson CT. In vivo and in vitro evaluation of magnesium-aluminum hydroxide antacid tablets and liquid. Dig Dis Sci. 1985;30:1049-1052.
14. Decktor DL, Robinson M, Gottlieb S. Comparative effects of liquid antacids on esophageal and gastric pH in patients with heartburn. Am J Ther. 1995;2:481-486.
15. Decktor DL, Robinson M, Maton PN, Lanza FL, Gottlieb S. Effects of aluminum/magnesium hydroxide and calcium carbonate on esophageal and gastric pH in subjects with heartburn. Am J Ther. 1995;2:546-552.
16. Robinson M, Rodriguez-Stanley S, Miner PB, McGuire AJ, Fung K, Ciociola AA. Effects of antacid formulation on postprandial oesophageal acidity in patients with a history of episodic heartburn. Aliment Pharmacol Ther. 2002;16:435-443.
17. Saco LS, Orlando RC, Levinson SL, Bozymski EM, Jones JD, Frakes JT. Double-blind controlled trial of bethanechol and antacid versus placebo and antacid in the treatment of erosive esophagitis. Gastroenterology. 1982;82:1369-1373.
18. Weberg R, Berstad A. Symptomatic effect of a low-dose antacid regimen in reflux oesophagitis. Scand J Gastroenterol. 1989;24:401-406.
19. Simon TJ, Berlin RG, Gardner AH, Stauffer LA, Gould AL, Getson AJ. Self-directed treatment of intermittent heartburn: a randomized, multicenter, double-blind, placebo-controlled evaluation of antacid and low doses of an H(2)-receptor antagonist (famotidine). Am J Ther. 1995;2:304-313.
20. Lanza FL, Smith V, Page-Castell JA, Castell DO. Effectiveness of foaming antacid in relieving induced heartburn. South Med J. 1986;79:327-330.
21. McHardy G. A multicentric, randomized clinical trial of Gaviscon in reflux esophagitis. South Med J. 1978;71(suppl 1):16-21.
22. Stanciu C, Bennett JR. Alginate-antacid in the reduction of gastro-oesophageal reflux. Lancet. 1974;1:109-111.
23. Grimley CE, Constantinides S, Snell CC, Mills JG, Nwokolo CU. Inhibition of intragastric acidity in healthy subjects dosed with ranitidine 75 mg: a comparative study with cimetidine and placebo. Aliment Pharmacol Ther. 1997;11:875-879.
24. Feldman M. Comparison of the effects of over-the-counter famotidine and calcium carbonate antacid on postprandial gastric acid: a randomized controlled trial. JAMA. 1996;275:1428-1431.
25. Ciociola AA, Pappa KA, Sirgo MA. Nonprescription doses of ranitidine are effective in the relief of episodic heartburn. Am J Ther. 2001;8:399-408.
26. Paul K, Redman CM, Chen M. Effectiveness and safety of nizatidine, 75 mg, for the relief of episodic heartburn. Aliment Pharmacol Ther. 2001;15:1571-1577.
27. Galmiche JP, Shi G, Simon B, Casset-Semanza F, Slama A. On-demand treatment of gastro-oesophageal reflux symptoms: a comparison of ranitidine 75 mg with cimetidine 200 mg or placebo. Aliment Pharmacol Ther. 1998;12:909-917.
28. Gardner JD, Ciociola AA, Robinson M, McIsaac RL. Determination of the time of onset of action of ranitidine and famotidine on intra-gastric acidity. Aliment Pharmacol Ther. 2002;16:1317-26.
29. Spiegel JE, Thoden WR, Pappas K, Fratarcangelo P, Furey SA. A double-blind, placebo-controlled study of the effectiveness and safety of nizatidine in the prevention of postprandial heartburn. Arch Intern Med. 1997;157:1594-1599.
30. Pappa KA, Williams BO, Payne JE, Buaron KS, Mussari KL, Ciociola AA. A double-blind, placebo-controlled study of the efficacy and safety of non-prescription ranitidine 75 mg in the prevention of meal-induced heartburn. Aliment Pharmacol Ther. 1999;13:467-473.
31. Ohning G, Walsh JH, Thomas D, et al. Famotidine/antacid combination is superior in overall control of gastric acid output compared to ranitidine 75 mg or calcium carbonate 1000 mg. Pract Gastroenterol. 2000;24(9):37-42.
32. Robinson M, Rodriguez-Stanley S, Ciociola AA, et al. Synergy between low-dose ranitidine and antacid in decreasing gastric and oesophageal acidity and relieving meal-induced heartburn. Aliment Pharmacol Ther. 2001;15:1365-1374.
33. Peterson WL, Berardi RR, El-Serag H, et al. Improving the Management of GERD: Evidence-Based Therapeutic Strategies: Continuing Medical Education, Consensus Opinion in Gastroenterology. Bethesda, Maryland: AGA Press; 2002.
34. Sachs G. Improving on PPI-based therapy of GORD. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2001;13(suppl 1):S35-S41.
35. Wolfe MM, Sachs G. Acid suppression: optimizing therapy for gastroduodenal ulcer healing, gastroesophageal reflux disease, and stress-related erosive syndrome. Gastroenterology. 2000;118:S9-S31.
36. Khoury RM, Katz PO, Castell DO. Post-prandial ranitidine is superior to post-prandial omeprazole in control of gastric acidity in healthy volunteers. Aliment Pharmacol Ther. 1999;13:1211-1214.
37. Lanza FL, Replogle A, Stauffer L, Furtek C, Levine JG. Comparison of the onset of the acid-reducing effect of famotidine/antacid combination tablets, omeprazole 20 mg, and placebo on gastric pH profiles in healthy volunteers. Am J Gastroenterol. 2003;98(9 suppl):S51. Abstract 147.
38. Over-the-counter omeprazole (Prilosec OTC). Med Lett Drugs Ther. 2003;45(1162):61-62.
39. Talley NJ, Venables TL, Green JR, et al. Esomeprazole 40 mg and 20 mg is efficacious in the long-term management of patients with endoscopy-negative gastro-oesophageal reflux disease: a placebo-controlled trial of on-demand therapy for 6 months. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2002;14:857-863.
40. Inadomi JM, McIntyre L, Bernard L, Fendrick AM. Step-down from multiple- to single-dose proton pump inhibitors (PPIs): a prospective study of patients with heartburn or acid regurgitation completely relieved with PPIs. Am J Gastroenterol. 2003;98:1940-1944.
41. Bytzer P, Blum AL, de Herdt D. On-demand rabeprazole therapy provides heartburn control in long-term management of nonerosive reflux disease. Gastroenterology. 2003;124(suppl 1):A227. Abstract S1591.
42. Bour B, Chousterman M, Labayle D, et al. On-demand maintenance therapy with rabeprazole 10 mg: an effective alternative to continuous therapy for patients with frequent gastroesophageal reflux symptomatic relapse. Gastroenterology. 2003;124(suppl 1):A229. Abstract S1601.
43. Tytgat GN, Heading RC, Muller-Lissner S, et al. Contemporary understanding and management of reflux and constipation in the general population and pregnancy: a consensus meeting. Aliment Pharmacol Ther. 2003;18:291-301.
44. Decktor D, Robinson M, Maton P, Rodriguez S. H2-receptor antagonist tolerance and gastroesophageal reflux disease: a comparison of nizatidine, ranitidine, and famotidine on esophageal and gastric pH over 28 days of standard therapy. Am J Gastroenterol. 1993;88:1487.
45. Robinson M, Fitzgerald S, Hegedus R, Murthy A, Jokubaitis L, for the FAST Trial Investigators. Onset of symptom relief with rabeprazole: a community-based, open-label assessment of patients with erosive oesophagitis. Aliment Pharmacol Ther. 2002;16:445-454.
46. DeVault KR, Castell DO. Updated guidelines for the diagnosis and treatment of gastroesophageal reflux disease. Am J Gastroenterol. 1999;94:1434-1442.
47. Robinson M, Rodriguez-Stanley S, Ciociola AA, et al. Control of nocturnal gastric acidity: a role for low dose bedtime ranitidine to supplement daily omeprazole. Dig Dis Sci. 2002;47:265-273.
48. Aguirre T, El-Serag H, Davis S, Bhattacharyya A, Sampliner R. Proton pump inhibitors reduce the incidence of dysplasia in Barrett's esophagus. Am J Gastroenterol. 2003;98(9 suppl):S23. Abstract 66.
49. Bank S, Singh R, Indaram A, Pooran N. Maintenance proton pump inhibitor therapy decreases the incidence of esophageal cancer and high-grade dysplasia in Barrett's esophagus and chronic heartburn. Am J Gastroenterol. 2003;98(9 suppl):S31. Abstract 88.