Часть 1.

К вопросу о месте ВИЧ/СПИД - пандемии среди других инфекционных, эпидемических и пандемических процессов

Михаил Васильевич Супотницкий, кандидат биологических наук

Комментарий к статье д.г.н. Д.В. Николаенко...

Словарь терминов

Апоптоз — программированная клеточная смерть как нормальный физиологический процесс.

Антропоцентризм — философское воззрение на человека как на центр и высшую цель развития живой природы.

Архейская эра —  древнейшая период в геологической истории земли (3,8 млрд. — 1,5 млрд. лет назад), в течение которого  возникли одноклеточные формы жизни, среди них микроорганизмы и синезеленые  водоросли, выделяющие в атмосферу свободный кислород.  

Alu-семейство — семейство умеренно повторяющихся последовательностей ДНК, известное у многих млекопитающих и у некоторых других организмов. Размер Alu-повтора около 300 пар нуклеотидов; предполагается, что при определенных условиях образующиеся при этом молекулы РНК могут обратно транскрибироваться, что в свою очередь может привести к появлению в клетках Alu-содержащих кДНК, обладающих свойствами ретротранспозонов, то есть способных инсертироваться в геномную ДНК.

Естественный отбор — преимущественное выживание особей, более приспособленных к конкретным условиям среды, что приводит к изменению выраженности тех или иных признаков в ряду поколений популяции; основной фактор эволюции живой природы.

Инадаптация — совокупность несовершенных приспособлений, возникающая у отдельных групп животных в ходе эволюции и обусловливающая впоследствии вымирание этих групп.

Интрон — часть гена, переписывающаяся в РНК, но затем из нее удаляемая ферментативным путем при образовании зрелой мРНК; эта часть не кодирует белок.

Комменсал — сотрапезник, нахлебник, один из совместно живущих (постоянно или временно) организмов разных видов, извлекающий из этого известную пользу и не причиняющий другому организму вреда.

Обратная транскриптаза — фермент, осуществляющий ДНК-зависимый синтез ДНК и синтез ДНК на матрице РНК (обратная транскрипция); кроме того, фермент обладает активностью РНКазы Н (т.е. разрушает цепь РНК, входящую в состав ДНК/РНК-дуплекса). Синтезирует двуцепочечную ДНК на матрице геномной РНК ретровирусов, подготавливая ее для интеграции с геномом клетки-хозяина.

Обратная транскрипция — комплементарный синтез ДНК на матрице РНК при участии обратной транскриптазы.

Панмиксия — свободное скрещивание разнополых особей с различающимися генотипами.

Паразит — организм, использующий другого в качестве источника питания и (или) среды обитания, и обычно наносящий ему вред.

Протективный иммунитет — специфическая иммунная перестройка организма, выражающаяся в более или менее продолжительной невосприимчивости к повторному воздействию одного и того же типа и вида этиологического агента при новом заражении.

Псевдоген — неактивные копии известных генов, но расположенные в других частях генома.

Ретровирусы — РНК-содержащие вирусы, имеющие в своем составе фермент обратную транскриптазу, копирующий РНК в ДНК, интегрирующуюся затем с геномом организма-хозяина.

Ретротраспозоны — транспозоны, механизм транспозиции (перестановки по геному) которых полностью совпадает с частью жизненного цикла ретровируса, однако они лишены функциональной белковой оболочки и могут перемещаться лишь внутри какой-нибудь одной клетки и быть переданы ее потомкам.

Рибозимы — РНК с каталитической активностью.

Симбионты — совместно существующие организмы, в определенной степени возлагающие один на другого задачи регуляции своих отношений с внешней средой.

Сплайсинг — процесс «сшивки» молекул мРНК кодирующих участков (экзонов) после вырезания из первичного транскрипта (предшественника мРНК, пре-мРНК) последовательностей, не несущих никакой информации (интронов).

Сплайсинг альтернативный — соединение экзонов данного гена в разных комбинациях с образованием различающихся зрелых молекул мРНК.

Экзон — часть гена, кодирующая участок структуры его продукта (белка, РНК) в ходе экспрессии гена экзоны образуют зрелую информационную РНК.

Четверть века борьбы с пандемией ВИЧ/СПИДа привели лишь к еще большему распространению болезни почти во всех странах мира. Уже даже одно это обстоятельство должно заставить ученое сообщество задуматься об адекватности наших представлений об этом процессе его реальному содержанию. Принимаемые против пандемии меры должны соответствовать ее природе, а не дублировать те, которые оказались когда-то эффективными в борьбе с эпидемиями чумы, оспы и некоторых иных инфекционных болезней, способных прекращаться и без вмешательства человека. Поэтому целью данной работы является определение места как самого ВИЧ-инфекционного процесса, так и ВИЧ/СПИД-пандемии среди других инфекционных, эпидемических и пандемических процессов.

1. Генетические паразиты и симбионты

Основным препятствием, мешающим формированию адекватных представлений об опасности ВИЧ/СПИД-пандемии, является недостаточное внимание исследователей к тем эволюционным процессам, в которых основную роль сыграли ретроэлементы (ретровирусы; ретротранспозоны) и другие представители так называемой «теневой части генома» (ретротранскрипты, ретропсевдогены, различные повторяющихся последовательности ДНК, повторы Alu-семейства, IS-элементы и пр.). По современным оценкам, экзоны генов составляют только 1% генома человека. В 99% генома постоянно происходят различные перестройки, в которых участвуют ретровирусы и ретротранспозоны. Такие мобильные элементы составляют не менее половины генома человека, что не может быть ни случайностью, ни рудиментом генетических структур прошлого.

Проретроэлементы. По мнению многих ученых (см. обзорные работы^1,2), первой молекулой, способной к репликации, был полимер РНК. Этот процесс осуществлялся за счет каталитической активности самой РНК (рибозимы) с большим количеством ошибок. В результате древний мир РНК представлял собой «эволюционирующий хаос», в котором выживали наиболее приспособленные репликаторы¹.

РНК неустойчива в агрессивной химической среде. Поэтому с момента появления таких молекул, параллельно шел процесс стабилизации их свойств через переход в ДНК посредством примитивной обратной транскрипции. Роль обратных транскриптаз играли сами молекулы РНК. А так как такие ферменты неспецифичны, копии ДНК делались и с других молекул РНК — так формировались устойчивые полимерные агломераты — предтечи будущих хромосом. Обладая выраженной полярностью и значительным электрическим зарядом за счет поляризованных фосфатных групп, крупные молекулы ДНК в слабосолевых растворах формировали вокруг себя упорядоченные двухслойные оболочки из амфипатических органических соединений — деструктивное влияние внешней среды на новые макромолекулярные структуры снижалось. Естественный отбор сохранял только наиболее прочные из них. Для удержания оболочки такой протоклетке требовалось увеличить электрический заряд ДНК, что самым простым способом можно было достичь, наращивая ее массу. Преимущества в этом процессе получили РНК, протяженностью 80–130 пар нуклеотидов, ДНК-копии которых были способны образовывать устойчивые структуры за счет водородных связей и гидрофобных взаимодействий — это и были первые ретротранспозоны.

Интроны и экзоны. Ретротранспозоны сыграли основную роль в усложнении генома клетки путем формирования его интрон-экзонной организации. Первыми интронами были массивы повторяющихся последовательностей ДНК, выполняющие функцию электростатического удержания поляризованных «хвостов» амфипатических молекул оболочки протоклетки. Экзоны же формировались путем случайных мутаций ретротранспозонов во время всех процессов матричного копирования их РНК (транскрипции, трансляции и обратной транскрипции), видимо из участков РНК, обладающих каталитической активностью. Увеличение количества и протяженности таких структур способствовало увеличению скорости неэнзиматической трансляции простых пептидов. Естественный отбор закреплял новые признаки за протовидом. Среди них, по мнению С. Пашутина³— процесс формирования РНК, способной связываться со «своей» аминокислотой (транспортной РНК, тРНК), в результате чего стало возможным кодирование информации об отдельных пептидах и белках. В ходе эволюции белкам, в силу более совершенной пространственной конфигурации, удалось перехватить каталитические функции у РНК.

Процесс усложнения протоклеток в клетки, способные формировать уже многоклеточные организмы, занял не менее 3 млрд. лет. «Разрастание» генома клеток за счет ретротранспозонов послужило толчком к эволюции многоклеточных организмов. На этом этапе их эволюции появились ретровирусы.

Ретровирусы. Своим появлением они обязаны созданию в отдельных протоклетках некой критической массы экзонов, кодирующих белки, входящие в протооболочки (например, участвующие в функции порообразования и т.п.). От других процессов компартализации клетки (разделения внутреннего пространства клетки на отграниченные двухслойной мембраной полости — вакуоли, ядрышко, каналы Гольджи и др.), такие структуры отличались тем, что формируемые ими путем нековалентных взаимодействий конгломераты белков (четвертичные структуры) могли сливаться с наружной мембраной клетки, образуя в ней «выпячивание» в другую протоклеточную полость. Этот процесс был закреплен естественных отбором тогда, когда в составе конгломерата оказался некий минимум РНК-генов. Среди них ген, кодирующий белок оболочки, участвующий в порообразовании (прототип генов gp120 и gp41 ВИЧ); рибозим (прототип гена pol ВИЧ), обладающий обратной транскриптазной активностью; и некодирующая последовательность РНК, достаточно большая, чтобы танскрибированная с нее ДНК (интрон) могла электростатически удерживать оболочку, достаточно мощную, чтобы вся структура могла автономизироваться в отдельную протоклетку. Химическую сторону эволюции жизни мы не рассматриваем, о ней более подробно можно прочитать в монографии А. В. Яблокова и А. Г. Юсуфова⁴ и в статье С. Пашутина³.

Отдельные протоклеточные конгломераты приобрели селективные преимущества перед другими. Давление естественного отбора установило свои правила и ограничения для их для размеров, структуры и функции. Здесь мы должны снова вспомнить про то, что мир РНК самостоятелен и хаотичен. Естественный отбор дал преимущества проторетровирусам, включающим две и более цепей РНК, тем самым, увеличивая стабильность передаваемой между клетками информации. Впоследствии такая система поддержания целостности генетической информации закрепилась у организмов, размножающихся половым путем, и стала еще более консервативной исключив любые этапы, на которых могло иметь место копирование РНК для сохранения наследственной информации в последующих поколениях. Так функцию носителя генетической информации природа закрепила за двунитевой ДНК.

Для самих же ретровирусов естественный отбор сохранил только две цепи РНК, являющиеся производными от одного родительского провируса. После вытеснения клетками, способными к автономной репликации других протоклеточных структур, часть из них либо исчезла, либо вошла в состав этих клеток на правах органел-симбионтов (митохондрии, пластиды и др.). Естественный отбор избавил протореторетровирусы от крупных нуклеотидных последовательностей уже не дававших им никаких селективных преимуществ в самостоятельно реплицирующихся клетках, и из симбионтов они превратились в паразитов ими же созданных геномов.

Диплоидность ретровирусов дала им существенные преимущества перед другими внутриклеточными паразитами с РНК-геномом, так как легко возникающие мутации не создают однозначных преимуществ их обладателям. Но рекомбинация между РНК-геномами двух высокоадаптированных ретровирусов позволяет им в изменяющихся условиях среды обитания совершать «эволюционно широкие прыжки». Внешне поведение ретровирусов (в нашем восприятии!) — расширение ареала собственного существования, мало чем отличается от поведения других паразитов (простейших, бактерий, микоплазм, вирусов других семейств), за исключением того, что нам мало что известно о самом феномене генетического паразитизма.

Симбионты и паразиты генома. Ретротранспозоны поддерживались миллиарды лет естественным отбором и остались как составная часть генома всех эукариотических видов. Процесс эволюции генома человека не закончился. По данным Аста Г.,⁵ число Alu-последовательностей в геноме человека достигло уже 1,4 млн. копий и продолжает расти. Они встраиваются в новые сайты с частотой примерно одно новое встраивание на каждые 100—200 новорожденных, повышая кодирующий потенциал генов вида Homo sapiens. Следовательно, такие ретроэлементы можно рассматривать как симбионты генома человека. Их роль в эволюции жизни, закрепленная естественным отбором, по меньшей мере, заключается: а) в постепенном наращивании генома вида-хозяина путем образования новых собственных копий; б) в образовании новых экзонов из интронов вследствие точковых мутаций в собственном геноме; в) и вызванном обоими процессами увеличении количества генов, подвергающихся альтернативному сплайсингу.

Роль же ретровирусов в эволюции жизни заключается в увеличении биологического разнообразия в природе через терминацию эволюции отдельных видов. Иными словами, если ретротранспозоны способствуют видообразованию посредством обогащения генетического материала исходного вида, когда ведущим фактором видообразования является естественный отбор, а эволюция идет по пути трансформации вида, либо его расщепления на дочерние виды; то ретровирусы сами являются фактором естественного отбора, способствуя инадаптивной эволюции в природе. В этом случае увеличение темпов видообразования происходит уже после массовых вымираний видов и снижения степени заполненности ими экологических ниш. Остается констатировать то, что ретровирусы и ретротранспозоны первичны по отношению к одно- и многоклеточным организмам, фактически бессмертны, а вызываемые ими процессы происходят вне нашего ощущения времени.

2. Внутриклеточные паразиты и симбионты многоклеточных организмов

Недооценка эпидемиологами сложности мира микроорганизмов распространяется ими и на мир одноклеточных животных (Protozoa). Естественный отбор действует на основе «принципа экономии генов». Поэтому «пропущенные» и «оптимизированные» им «простые структуры» входят в состав «более сложных» на последующих этапах эволюции. Они как кирпичи, сооружения из которых можно разбирать и строить уже по другому замыслу. Для нас, как биологического вида, пытающегося приспособить окружающую среду «под себя», должно быть весьма интересным то обстоятельство, что появившиеся 500–600 млн. лет назад многоклеточные формы жизни имели за собой не менее 3,9 млрд. лет эволюции одноклеточных организмов и уже сложившиеся взаимоотношения между существовавшими в этом мире хозяевами и паразитами. И эти «взаимоотношения» не исчезли, а стали более сложными при увеличении разнообразия форм жизни на Земле.

Паразиты простейших. О гораздо более глубокой связи микроорганизмов, вызывающих болезни у человека с простейшими, чем думали раньше, свидетельствует открытие феномена «некультивируемости бактерий» (исследователи обнаруживают микроорганизм в простейших методами молекулярной диагностики, но не могут подтвердить его наличие культивированием на искусственной питательной среде). С антропоцентристской точки зрения феномен объяснялся просто — микроорганизм попал в неблагоприятную для него среду (благоприятная среда, разумеется, питательный бульон, приготовленный в лаборатории этих исследователей). Однако границы этого феномена оказались значительно более широкими. Выяснилось, что существует много самых разных микроорганизмов — внутриклеточных паразитов, не растущих на искусственных питательных средах, но являющихся патогенными для человека. Например, T.J. Marrie et al.⁶ обнаружили, что такие микроорганизмы как LLAPs (Legionella-like amoebal pathogens — возбудители пневмоний), Parachlamydia acanthamoeba BN9 (болезнь Кавасаки) и Afipia felis (болезнь кошачьей царапины), паразитирующие в почвенных амебах, очень хорошо размножаются в человеческих моноцитах, но не растут на искусственных питательных средах. Если пойти в обратную сторону, т.е. проверить способность уже выявленных на искусственных питательных средах патогенных для человека микроорганизмов паразитировать внутри макрофагов, непрофессиональных фагоцитов и, даже, в нефагоцитирующих клетках (фибробластах, эпителиоцитах), то выясняется, что все они способны к такому паразитизму. Подготовленный О.В. Бухариным⁷ ретроспективный обзор таких экспериментов включает не менее 20 патогенных для человека видов.

Экспериментальные данные также свидетельствуют о другом феномене паразитизма патогенных для человека микроорганизмов у простейших — упрощении генома паразита при специализации его к своему хозяину. Например, сравнение геномов Yersinia pseudotuberculosis и Y. pestis для ученого, привыкшего считать, что патогенность микроорганизмов обусловлена приобретением генов факторов патогенности (т. е. усложнением генома), требует преодоления некоторого психологического барьера. Возбудитель чумы, более патогенный для человека и большинства модельных животных, чем возбудитель псевдотуберкулеза, утрачивает значительную часть генов, которые традиционно относят к генам вирулентности и патогенности. По данным, приведенным А.П. Анисимовым⁸, по сравнению с псевдотуберкулезным микробом, Y. pestis утрачивает гены адгезинов, уреазы (сдвиг рамки считывания), инвазинов Inv и Ail (вставка IS-элементов), подвижности, способности к синтезу О-боковых цепей ЛПС (не установленные механизмы образования мутаций) и ряд других. Из 17 «биосинтетических» генов, выявленных у псевдотуберкулезного микроба, 5 в геноме Y. pestis инактивированны за счет вставок и делеций. Компьютерный анализ полного генома чумного микроба (штамм CO92, биовар Orientalis; выделен от человека, погибшего от легочной чумы) показал наличие 149 псевдогенов.

Но если сравнить экологию обоих микробов, то выясняется, что у псевдотуберкулезного микроба очень широкий круг хозяев, в основном среди гидробионтов. Он является комменсалом для зоопланктона (дафнии, циклопы), бентосных животных (кольчатые черви, моллюски, личинки насекомых и др.) и высших растений. Возбудитель же чумы специализирован на узком круге почвенных простейших⁹. Следовательно, упрощение его генома является следствием дегенеративной эволюции, характерной для видовой специализации любого паразита¹⁰.

Истинными паразитами почвенных простейших кроме возбудителя чумы, видимо являются возбудители сибирской язвы, сапа, мелиоидоза, туляремии и многие другие, опасные для человека микроорганизмы. В пользу такого предположения свидетельствует «привязанность» вызываемых ими вспышек болезней к конкретным местностям; отсутствие у них резистентности детоксикационного типа к антибиотикам (ненужной для внутриклеточного паразитизма); вовлечение в инфекционный процесс лимфатических узлов и фагоцитирующих клеток крови; а также «запутанность» вопроса об их факторах патогенности и токсинах. Ни один из обнаруженных у них таких «факторов» не может однозначно объяснить клинику вызываемой у людей болезни, больше похожую на реакцию организма на суперантигенный раздражитель. Не обладают они и контагиозностью, т.е. способностью передаваться от одного теплокровного организма к другому при контакте, что обычно предполагает воздушно-капельный механизм передачи возбудителя болезни непосредственно от одного заболевшего к другому. Редкие случаи «перехода» бубонной чумы во вторично-легочную лишь исключения, подтверждающее выше приведенные наблюдения. Ни больные с такой формой чумы, ни появившиеся через инфицирование от них больные с первично-легочной чумой, не способны поддерживать возбудитель чумы в природе, так как в 100% известных случаев (без лечения антибиотиками)  они погибают. Преададаптация к одноклеточным животным позволяет таким бактериям эффективно проникать в фагоцитирующие клетки белой крови человека и там размножаться. Однако для них любой теплокровный хозяин является биологическим тупиком. Его  «выживание» не обязательно для поддержания в природе паразитов почвенных простейших. Поэтому многие из них включены в перечни потенциальных агентов биологического оружия.

Паразиты одноклеточных животных не исчерпываются бактериями. Недавно в амебах Acanthamoeba polyphaga обнаружен крупный ДНК-вирус (800 т.п.н. с диаметром зрелых частиц 400 нм), названный мимивирусом (т.е. «имитирующий бактерию»), так как его сначала приняли за бактерию¹¹. Таксономически он занимает положение между Poxviridae (к этому таксону относится возбудитель натуральной оспы), Iridoviridae (к ним относятся вирус африканской лихорадки свиней — African swine fever и многие вирусы земноводных, рыб и насекомых) и Phycodnaviridae. По сути, мы ничего не знаем о патогенных для людей вирусах одноклеточных животных, так как это направление исследований еще не было предметом пристального внимания ученых. Хотя возможно именно простейшие являются первичным резервуаром не только возбудителей бактериальных инфекций людей и животных, но самых распространенных вирусных, включая возбудители геморрагических лихорадок, гриппа, да и сам ВИЧ.

Теперь нам надо обозначить хотя бы контуры эволюции хозяев таких микроорганизмов — простейших, вошедших в качестве симбионтов в первые многоклеточные организмы.

Простейшие — симбионты многоклеточных. Простейшие (например, амебы) способны узнавать свои и чужие псевдоподии (отростки протоплазмы), однако ряд бесполезных для них веществ (частицы туши и пр.) и отдельные микроорганизмы они поглощают без всяких предосторожностей, как свою потенциальную пищу. Самые примитивные многоклеточные животные (Metazoa) — губки (Spongiae s. Porifera), имеют до пяти типов клеток, способных фагоцитировать чужеродные частицы. Их взаимоотношения с хозяином, видимо, являются крайним вариантом мутуалистического симбиоза, когда оба партнера получают выигрыш от совместного проживания. Целомическая жидкость кольчатых червей уже напоминает кровь позвоночных с ее иммунными клетками, в качестве которых выступают целомоноциты (лейкоциты) и лимфоциты (о примитивном клеточном иммунитете см. работе¹²). Тем не менее, при усложнении многоклеточных организмов сложившиеся за миллиарды лет отношения между клетками, способными к фагоцитозу и их паразитами, продолжали оставаться прежними, доказательства чему можно найти и сегодня.

Например, легионеллы проникают в организм человека через легочные макрофаги¹³. Эти же макрофаги «спасают» возбудитель сибирской язвы, попавший в альвеолы легких в составе мелкодисперсного аэрозоля, и переносят его в более благоприятные условия медиастинальных лимфатических узлов, где он размножается, а затем вызывает генерализованную инфекцию¹⁴. Возбудители брюшного тифа, дизентерии, патогенные иерсинии (Y. enterocolitica и Y. pseudotuberculosis) используют для этого посредничество М-клеток пейеровых бляшек (Agmina s. insulae Peyeri) подвздошной кишки. Дальнейшая их диссеминация происходит исключительно благодаря выживанию внутри макрофагов, которые мигрируют через лимфатическую систему^15,16. Возбудитель туляремии проникает в макрофаги и в течение нескольких дней инфицирует все ретикулоэндотелиальные ткани¹⁷. Возбудитель бруцеллеза инфицирует как фагоцитарные клетки — макрофаги, так и нефагоцитарные — трофобласты беременных животных¹⁸.

Сходные данные мы находим и по вирусам. Например, ВНО, обычно передающийся воздушно-капельным путем, предварительно накапливается в альвеолярных макрофагах, затем он по лимфатическим путям проникает в лимфатические узлы, где происходит его репликация, после чего он обнаруживается в свободных макрофагах иммунной системы и в крови (первичная виремия). Дальнейшее его распространение происходит по лимфатической системе и только накопившись в фагоцитах, он в больших количествах попадает в кровоток (вторичная виремия). Даже если ВНО попадает в организм человека нехарактерным для него путем, например, через порез в коже, его накопление осуществляется фагоцитирующими клетками. Сначала он проникает в макрофаги, ими заносится в лимфатические узлы, там размножается и затем распространяется по организму¹⁹.

Почти все перечисленные патогены нуждаются в кислых значениях рН в качестве сигнала для внутриклеточной репликации. Но получают они его только в фаголизосомах макрофагов и фагоцитов¹⁶. За столь «точечным» проникновением микроорганизмов в конкретную фаголизосому, разумеется, стоит естественный отбор, закрепивший тот механизм лиганд-рецепторного узнавания, благодаря которому и происходят в определенной последовательности все эти события. Но когда мог произойти этот «отбор»?

Видимо гораздо раньше оформления таксона (типа) позвоночных, иначе бы не было необходимости в формировании гуморальной составляющей системы иммунитета (см. ниже). Кроме того, для большинства перечисленных выше внутриклеточных паразитов (за исключением ВНО), человек и другие позвоночные не являются первичными резервуаром и не поддерживают их существование в природе. Поэтому коэволюционные взаимодействия между ними не могли зайти настолько далеко, что бы взаимно «согласовать» детали своей молекулярной организации. Следовательно, эти «детали» были согласованны на значительно более ранних этапах эволюции жизни.  Но тогда возникает другой вопрос — зачем естественный отбор поддерживает у многоклеточных организмов рецепторные структуры, которые «открывают ворота» для внутриклеточных паразитов?

Дело в том, что как перечисленные выше внутриклеточные паразиты, так и многие неупомянутые (например, возбудители геморрагической лихорадки с почечным синдромом, чумы, коклюша и др.) эффективно присоединяются к распространенным и разнообразно представленным у многоклеточных организмов белкам семейства интегринов. Это адгезивные гетеродимерные белки клеточной поверхности, принимающие участие в межклеточных взаимодействиях и взаимодействии клеток с внеклеточным матриксом. Иными словами, они «скрепляют» клетки в многоклеточные структуры. Поэтому естественный отбор ради предотвращения проникновения в эти клетки паразитов, не может не только не поддерживать интегрины, но и выйти за рамки организации межклеточных взаимодействий, сложившейся в ходе эволюции. Следовательно, для усложняющихся многоклеточных организмов уже было не достаточно контроля их внутренней среды, осуществляемого фагоцитирующими симбионтами-простейшими (назовем их совокупность реликтовой иммунной системой), требовались дополнительные системы контроля, но уже за самими такими симбионтами, «обманутыми» паразитами.

Для этого у позвоночных естественным отбором закрепляется еще одна система иммунитета, которую ученые условно делят на гуморальную и клеточную (подробнее о ее эволюции см. в работе²⁰). Механизм ее функционирования весьма затратен. Он предполагает участие специфических белков (антитела, белки главного комплекса гистосовместимости — HLA, комплемент, рецепторы Т-клеток, цитокины и др.), органов (тимус, селезенка, костный мозг, аппендикс, пейеровые бляшки, фабрициева сумка у птиц) и специализированных клеток (Т- и В-лимфоциты и др.). За интегринами естественных отбор, следуя «принципу экономии генов», «закрепил» основную роль в контактной связи лимфоцитов с антигенпрезентирующими клетками и при миграции лимфоцитов и лейкоцитов в ткани.

Паразит (микопалазма, бактерия или вирус), попав в организм позвоночного животного, встречает уже не только своих «знакомых» по архейской эре — фагоцитирующие клетки, но и неизвестные ему узкоспециализированные В-лимфоциты, запускающие синтез антител, специфичных к его антигенам. Сам по себе В-лимфоцит для такого паразита абсолютно безвреден, но связанный синтезированным им антителом он легко становится «добычей» тех, кого за миллиарды лет совместной эволюции привык использовать для собственного обитания, питания и размножения. Другой трагический вариант завершения его паразитической жизни в организме позвоночного животного — лизис с помощью специализированных белков плазмы (система комплемента). Эту часть иммунных реакций исследователи традиционно относят к гуморальному иммунитету.

Паразит, сумевший «непомеченным» проникнуть в фагоцитирующую клетку (обычно это вирус) становится слишком заметным иммунной системе, начав размножаться. Синтезирующиеся вирусные белки образуют комплексы с поверхностными антигенами клетки (антигены гистосовместимости или трансплантационные антигены), а те распознаются Т-лимфоцитами, еще называемыми киллерными. Активировавшиеся Т-лимфоциты связываются с инфицированной фагоцитирующей клеткой своими рецепторами и убивают ее посредством апоптоза и особых литических белков — перфоринов и цитолизинов, поэтому такое звено иммунитета называют клеточным²¹. Общим для генетических систем, кодирующих антитела и трансплантационные антигены является сложная интрон-экзонная организация и выраженная полигенность. Репертуар антител ученые затрудняются определить, считая, что он «насчитывает миллионы специфичностей»¹. Ни одна другая генетическая система организма не имеет такого количества аллельных форм определенного гена, как трансплантационные антигены²². В систему входят около 400 генов, обнаружено 3,6 млн. строительных блоков ДНК, общее число фенотипов HLA составляет около 20 млрд. Причем обе системы не дублируют друг друга по специфичности распознавания антигенов²³. Следовательно, мы вновь сталкиваемся с последствиями эволюционного процесса, инструментами которого являются ретроэлементы. Одни паразиты/симбионты (генома многоклеточных организмов) «создавали» механизмы для противодействия другим паразитам/симбионтам (фагоцитирующим клеткам и их паразитам). Проверим наше предположение.

3. Циклические и нециклические инфекционные процессы

Существуют разные определения инфекционного процесса, от обтекаемо-универсальных, типа: «Инфекционный процесс — процесс взаимодействия организмов возбудителя и хозяина (человека, животного), проявляющийся клинически выраженным заболеванием или носительством»; ²⁴ до более конкретных, например: «Под инфекционным процессом понимается совокупность патологических изменений в организме, возникающих под воздействием патогенных микроорганизмов в определенных условиях внешней среды и при наличии защитных реакций организма на это воздействие»²⁵. Предположим, что они оба правильны и наша задача сводится только к установлению частности — что же тогда инфекционная болезнь? При некотором различии в определениях, авторы соглашаются друг с другом в том, что «инфекционная болезнь, чаще всего протекает циклически, ее развитие проходит через ряд периодов: инкубационный, продромальный, нарастания симптомов, разгара болезни, угасания клинических проявлений болезни, выздоровления (реконвалесценции)».

Теперь сравним иммунные ответы организма человека на два строгих антропоноза — ВНО и ВИЧ (сравнение патогенезов см.²⁶). При этом мы делаем допущение того, что предок ВНО эволюционировал в почвенных амебах и стал паразитом человека в результате сначала дивергенции семейства поксвирусов (Poxviridae) среди позвоночных (Vertebratai), а затем специализации их отдельных родов среди млекопитающих (Mammalia); а передок или предки ВИЧ создали геном сначала простейших, а затем и многоклеточных организмов. Если наше допущение верно, то иммунные ответы будут прямо противоположными по отношению к этим вирусам.

Циклические инфекционные (моно)процессы. ВНО легко обнаруживается иммунной системой человека. Он индуцирует полный спектр клеточно-опосредованных и гуморальных иммунных ответных реакций. Заболевший начинает активно выделять вирус в первую неделю от начала болезни, когда происходит вскрытие оспенных элементов на слизистой ротовой полости, зева и глотки. Количество же антител, нейтрализующих инфекционность вируса, достигает своего максимума между 12 и 15 днями болезни. Но уже на 10-е сутки болезни его заразность для окружающих резко снижается. Через 4 недели от начала болезни вирус уже невозможно выделить из отделяемого носоглотки и из мочи реконвалесцента. Выздоровление у заболевших людей полное. Вируснейтрализующие антитела у лиц, переболевших натуральной оспой, обнаруживаются даже спустя 5 лет¹⁹. Отсюда можно сделать вывод, что иммунная система человека рассматривает ВНО как чужой организм и активно ему противодействует. При этом соблюдаются все те стадии инфекционной болезни, о которых упоминают Б.Л. Черкасский²⁴; Н.А. Гавришева с Т.В. Антоновой²⁵ и другие авторы, т.е. болезнь протекает циклично.

Циклично протекают и другие инфекции, вызванные возбудителями, паразитами фагоцитирующих клеток (клеток реликтовой иммунной системы), воспринимаемых как «не свои» гуморальной и клеточной иммунной системой многоклеточных организмов. Продолжительность же процесса определяется не сутками или часами, а нормой реакции иммунной системы. Поясним это на примере образования специфических антител.

Чужеродные для организма антигены запускают селекцию В-лимфоцитов, способных синтезировать специфические антитела. Увеличение концентрации антител отражает экспоненциальный рост популяции продуцирующих их клеток, численность которых удваивается при каждом делении. Например, после 15 делений должно появиться около 30 тыс. клеток, так как число клеток описывается 2ⁿ-степенным рядом, где n равно числу делений. Концентрация антител, позволяющая бороться возбудителем инфекционной болезни, накапливается не ранее 3 – 5 суток¹.

До достижения гуморальной и клеточной иммунной системой определенного максимума реакции, строгий антропоноз должен сменить своего хозяина, что бы сохраниться как биологический вид (например, ВНО делает это на 8-10 сутки от начала болезни). Эта же норма реакции определяет клинические проявления болезни, вызванной случайными для человека паразитами фагоцитирующих клеток, чье поддержание в природе не зависит от сохранения жизни своим случайным хозяевам (возбудители чумы, сибирской язвы, сапа, мелиоидоза, геморрагических лихорадок и др.). Поэтому та патогенность (вирулентность), которая характеризуется в нашем восприятии  времени быстрым инкубационным периодом и непродолжительной болезнью, это только проявление определенной стратегии паразита (условно назовем ее первой), где продолжительность инфекционного процесса лимитируется иммунной системой хозяина (вернее, эволюционно сложившейся для данного биологического вида нормой иммунного ответа). Особенно хочу подчеркнуть то, что речь идет не о конкретном количестве суток, в течение которых начинается и  прекращается инфекционный процесс, и не о сутках или неделях вообще, а о способности клеточной и гуморальной иммунной системы контролировать инфекционный процесс. Например, при туберкулезе средний инкубационный период составляет 5–10 недель. У иммунокомпетентного человека клеточный иммунный ответ на гематогенную диссеминацию возбудителя болезни возникает через 2–10 недель, что останавливает его размножение. У переболевших туберкулезом людей остается относительная невосприимчивость к повторному заражению туберкулезной палочкой. Именно для инфекционной болезни такого типа характерны периоды: инкубационный, продромальный, нарастания симптомов, разгара болезни, угасания клинических проявлений болезни, выздоровления (реконвалесценции). Инфекции развиваются как монопроцессы, т.е. вызываются одним паразитическим организмом, а присоединяющиеся в некоторых случаях инфекции не носят специфический характер. Стратегия первого типа дает преимущества паразиту в высокоплотных популяциях хозяина.

Изучение таких инфекционных процессов формирует определенные стереотипы мышления у эпидемиологов и инфекционистов. Основным стереотипом является убеждение в том, что любой инфекционный процесс по своему завершению должен оставлять хотя бы кратковременный иммунитет, т.е. невосприимчивость переболевшего организма к повторному инфицированию этим же микроорганизмом. Его даже считают основным отличием инфекционной болезни от неинфекционной. Например, Черкасский Б.Л.²⁴ утверждает следующее: «При инфекционных болезнях в отличие от неинфекционных может сформироваться специфический постморбидный иммунитет. Иными словами, только при инфекционной болезни может происходить специфическая иммунная перестройка организма, выражающаяся в более или менее продолжительной невосприимчивости к повторному воздействию одного и того же типа и вида этиологического агента при новом заражении». По Б.Л. Черкасскому получается, что развитие СПИДа — процесс неинфекционный.

Нециклические инфекционные процессы. Иммунная система распознает ВИЧ также легко, как и ВНО, об этом свидетельствуют клеточно-опосредованные и гуморальные иммунные ответные реакции. Антитела (IgM — маркеры свежей инфекции), появившиеся в течение первых двух недель инфекции, достигают максимума своей концентрации на 2–5 неделе, после чего их концентрация начинает быстро снижаться и уже через 3 месяца их можно вообще не обнаружить. Вслед за ними появляются специфические IgG. Такая последовательность антительных ответов обычна для реакции гуморального звена иммунной системы на антигенный раздражитель. Однако антитела, нейтрализующие ВИЧ в условиях in vitro, не являются протективными в организме ВИЧ-инфицированного человека (in vivo), и развитие инфекционного процесса они не контролируют. Наоборот, под влиянием таких антител непрерывно происходит селекция вирулентных вариантов ВИЧ. Отдельные антитела не только обладают свойством повышать способность ВИЧ инфицировать Т-лимфоциты, но и содействуют его трансформации из лимфотропного в макрофаготропный. Это принципиально важный момент в иммунном ответе на ВИЧ. Теперь вирус приобретает способность поражать клетки иммунной системы, которую мы за неимением пока лучшего определения, условились называть «реликтовой». Синтез же самих IgG происходит в огромных количествах, но в большинстве своем они являются аутоантителами и вызывают развитие аутоиммунной болезни. Резкая поликлональная активация В-системы иммунитета приводит к развитию В-клеточных опухолей-лимфом. Клетки памяти среди В- и Т-лимфоцитов при ВИЧ-инфекции не образуются, В-клеточный ответ постепенно истощается²⁷.

Весьма своеобразно ведет себя при ВИЧ-инфекции и клеточное звено иммунной системы. ВИЧ, внедряясь в геном Т4-лимфоцитов, использует их для своего самоподдержания, размножаясь в метаболически активированных клетках более интенсивно, и необратимо снижает их численность. Находясь же в макрофагах, ВИЧ видоизменяет их функцию, убирая с их поверхности белки иммунного ответа, без которых они утрачивают способность представлять антигены Т- и В-лимфоцитам²⁷. Если рассматривать макрофаги как элемент «реликтовой иммунной системы», то утрата ими способности участвовать клеточном и гуморальном ответах, является проявлением морфо-физиологического регресса, идущего в направлении «утраты структур и функций без замены новыми». Т.е. макрофаги «возвращаются» ВИЧ в состояние, занимаемое ими в иммунной системе примитивных многоклеточных животных.

Так как иммунная система не оказывает селективного давления на ВИЧ, то он полиморфизуется. Этот общебиологический процесс подталкивает еще и то обстоятельство, что все молекулы вирусной РНК реплицируют через ассиметричную транскрипцию  с одной цепи, исключающую большинство корректирующих механизмов, характерных для репликации ДНК. Появляется большое количество разных вариантов вируса, что учеными воспринимается в качестве некой «уловки» вируса, не желающего, чтобы они (т.е. ученые) против него создали вакцину.

При традиционном буквальном понимании латинского термина immunitas — невосприимчивость, у исследователя может долго поддерживаться убеждение в том, что при ВИЧ-инфекции имеет место какая-то иммунопатология. Что иммунная система в отношении ВИЧ ошибается и ее еще можно подправить, например, усиливая то или иное ее звено; либо вызвать специфический иммунитет искусственно, с помощью вакцины, способной индуцировать синтез антител к какому-то консервативному участку структурных белков вируса (gag или env). Но если стать на точку зрения, предполагающую первичность ретроэлементов перед другими формами жизни — то надо признать, что никакой ошибки, а тем более иммунопатологии тут нет и поискать другое объяснение происходящему. Ретроэлементы создавали иммунную систему Metazoa для себя, и функционирует она благодаря им же, поэтому она в принципе не может сопротивляться ретровирусам, а с ВИЧ, что трудно не заметить за 25 лет исследований, она просто сотрудничает. Однако посмотрим, какой эволюционный процесс реализует ВИЧ-инфекция.

Основной клеткой-мишенью для ВИЧ является Т-лимфоцит-хелпер, на мембране которого находятся молекулы CD4⁺, являющиеся рецепторами для вирусного белка gp120. Для ВИЧ размножение в Т4-лимфоцитах — это решение задачи собственного «бессмертия» на уровне клеток отдельной ткани. Но элиминация Т4-лимфоцитов ослабляет координирующую и хелперную роль, присущую этим клеткам (подробно эти реакции описаны в работе Калинина Н.М., Кетлинской С.А.²⁸). Следовательно, ВИЧ запускает процесс противоположный тому, который формировался в ходе эволюции при усложнении многоклеточных организмов, и проявившийся усилением контроля над их фагоцитирующими симбионтами-простейшими. Поэтому для иммунной системы человека утрата такого контроля, по сути, это откат на 600 млн. лет назад к иммунной системе первых многоклеточных организмов. Тем самым запускаются сразу несколько эволюционных процессов: 

1) среди паразитов фагоцитирующих организмов (к ним мы еще вернемся ниже; см. раздел 5 «Глобальное возвращение «оспы»»);

2) самих фагоцитирующих организмов; и

3) их хозяев Metazoa (последний — по механизму инадаптивной эволюции).

Итак, наше допущение верно. Ответы иммунной системы на ВНО и ВИЧ эффективны, но прямо противоположны по содержанию. В отличие от ВНО, размножение ВИЧ не контролируется иммунной  системой, наоборот, она как бы отделяется от человека и помогает вирусу расширить свой ареал за счет других особей вида Homo sapiens. Отсюда можно прийти к выводу о существовании паразитов, способных реализовывать стратегию, при которой продолжительность болезни хозяина будет ограничена только продолжительностью его жизни (назовем ее второй стратегией паразитизма). Вызываемый таким паразитом инфекционный процесс не ограничивается иммунной системой (хотя она активно в нем участвует), поэтому он не носит циклический характер, не предполагает периода угасания клинических проявлений болезни и выздоровления больного (реконвалесценции). Передача паразита между хозяевами происходит всегда реализуемым путем — половым, без которого вид не может размножаться. Такая стратегия дает преимущества паразиту среди особей малочисленных популяций хозяев, к тому же обитающих на обширных территориях.

Нециклический характер может приобрести течение инфекционной болезни, вызываемой паразитическим микроорганизмом, использующим стратегию первого типа, если нормальное функционирование клеточной и гуморальной иммунной системы будет нарушено каким либо физическим (ионизирующее излучение), химическим (цитостатические препараты) или биологическим фактором (ВИЧ-инфекция, микоплазмы и др.).

Отдельные инфекционные процессы, продолжительность которых не ограничивается действием иммунной системы, уже описаны как медленные инфекции. Прилагательное «медленные» (как и «быстрые»), мало информативно для описания процессов, в которых участвуют микроорганизмы. Смерти, как разделения пространства и времени, в этом мире не знают. Бактерии, микоплазмы и их одноклеточные хозяева бессмертны, так как они размножаются делением — одна клетка образует две новых и т. д. Бессмертны вирусы и ретроэлементы — они копируются с матрицы и сами, в свою очередь ими становятся, давая возможность для воспроизведения собственных копий. Правильнее писать о таких инфекционных процесса, как о нециклических, что указывало бы на неучастие иммунной системы в их ограничении.

Нециклические инфекционные процессы многообразны. Кроме ВИЧ/СПИДа и некоторых лейкозов к нециклическим инфекциям относятся те инфекционные болезни, возбудители которых распространяются по нервным волокнам. Среди них бешенство, подострый склерозирующий панэнцефалит, прогрессирующий краснушный панэнцефалит и др. За исключением бешенства, они плохо изучены и нет уверенности в том, что все они протекают как монопроцессы, без участие еще каких-то кофакторов. Однако среди нециклических инфекций встречаются такие, которые хотя и вызываются одним паразитическим организмом, но развиваются как комплекс различных инфекционных болезней, взаимодействие между которыми носит специфический характер, назовем их многокомпонентными.

Многокомпонентные нециклические инфекционные процессы. Мы уже обращали внимание коллег на то, что СПИД-ассоциируемые инфекции, нельзя приравнивать к оппортунистическим²⁶.

Выпадение отдельных звеньев гуморальной и клеточной иммунной системы приводит к размножению различных паразитов в клетках реликтовой иммунной системы. Например, при дефиците гуморального звена иммунитета преобладают бактериальные инфекции; при дефиците клеточного — вирусные, протозойные, грибковые. Но у многих исследователей ВИЧ/СПИДа вызывает недоумение то обстоятельство, что нет логики в «подборе» перечня СПИД-ассоциируемых инфекций. Их возбудители таксономически крайне неоднородны, отсутствуют видимые признаки сходства в жизненных циклах и экологии²⁷. Однако на наш взгляд, именно отсутствие ожидаемой «логики» говорит об определенной  специфичности в подборе ВИЧ возбудителей таких инфекций.

Приведем несколько примеров специфичности их подбора и самоорганизации паразитоценоза хозяина. ВИЧ, как паразитический организм, должен постоянно разрушать клетки хозяина и потреблять высвобождающуюся биохимическую энергию. Для этого он индуцирует синтез большого количества цитокинов. Но отдельные цитокины являются сильными факторами роста для возбудителя СПИД-индикаторной инфекции Leismania major²⁹. Благодаря им лейшмания получает преимущества в размножении перед другими таксономически сходными организмами, поэтому распространение лейшманиоза приобретает параллельный ВИЧ, специфический пандемический характер. Сурфактантный белок A (SP-A), присутствующий в бронхоальвеолярной жидкости ВИЧ-инфицированных людей, усиливает прикрепление M. tuberculosis к альвеолярным макрофагам, провоцируя туберкулезную инфекцию. Для возбудителя другой СПИД-индикаторной инфекции — M. avium, известны, по крайней мере, два таких фактора. Первый, это интерлейкин 6 (ИЛ-6). Его повышенный синтез у ВИЧ-инфицированных людей резко увеличивает чувствительность макрофагов к M. avium. Второй — гликопротеин gp120 самого ВИЧ. Он усиливает размножение M. avium в альвеолярных макрофагах, — заражение человека этой микобактерией становится специфическим и неизбежным³⁰. Одновременно ИЛ-6 вызывает прогрессию ВИЧ-инфекции, активируя пролиферацию Т-клеток, в которых создаются благоприятные условия для размножения ВИЧ³¹. Возникает ситуация, когда одни и те же факторы активизировавшейся иммунной системы способствуют как прогрессированию ВИЧ-инфекции, так и развитию СПИД-ассоциируемых инфекций. Таким образом, есть все основания предполагать, что развитие ВИЧ-инфекции в значительной мере определяется резонансным взаимодействием разных видов паразитов между собой. Подбор паразитов, вовлеченных многокомпонентные инфекционные процессы, вызываемые ретровирусами, специфичен. В зависимости от стадии болезни он определяется: а) факторами иммунной системы, активизированными ретровирусом; б) попавшими в кровь структурными и регуляторными белками ретровируса; в) факторами постоянно усложняющегося паразитоценоза хозяина.

Наличие же в природе внутриклеточных паразитов, использующих для увеличения численности своих популяций и расширения ареала двух взаимоисключающих и предельно эффективных стратегий паразитизма, позволяет сделать предположение о взаимной регуляции их численности в бесконечно больших панмиксных популяциях хозяев. Проверим это наше положение при рассмотрении эпидемических процессов.

Продолжение. Часть 2...