Раздел: Биохимические методы диагностики эндогенной интоксикации (В.М. Аксенова)

II. БИОХИМИЧЕСКИЕ МЕТОДЫ ДИАГНОСТИКИ ЭНДОГЕННОЙ ИНТОКСИКАЦИИ

1. ГРУППЫ МЕТАБОЛИТОВ СО СВОЙСТВАМИ ЭНДОГЕННЫХ ТОКСИНОВ

В последние годы исследованию синдрома эндогенной интоксикации (ЭИ) отводится важная роль. Показано, что эндотоксемия развивается при всех патологических состояниях, связанных с повышенным катаболизмом или блокадой детоксикационных систем организма. Впервые субстратом, ответственным за возникновение местных патологических эффектов эндогенной интоксикации при почечной недостаточности, считали белковые токсины – среднемолекулярные пептиды (СМП). К числу последних относили эндогенные компоненты, молекулярная масса которых составляла 500-2000 дальтон (Д), образующиеся в процессе протеолиза в поврежденных тканях, а также в самой плазме при выходе в кровь протеолитических ферментов. В дальнейшем было показано, что для многих видов патологий характерно нарушение функционирования протеазной и антипротеазной систем, в результате активации протеолиза происходит накопление большого количества продуктов деградации белков с молекулярной массой 300-5000 Д. В современной отечественной литературе класс среднемолекулярных продуктов протеолиза именуют как молекулы средней массы (МСМ). Химический состав МСМ весьма неоднороден и объединяет гетерогенную группу веществ. Он включает пептиды, гликопептиды, нуклеопептиды, эндорфины, аминосахара, полиамины, многоатомные спирты, некоторые гуморальные регуляторы – инсулин, глюкагон, некоторые витамины, нуклеотиды, олигосахариды, производные глюкуроновых кислот и другие.
В работах В.Н. Титова (2004) высказывается мнение, что при асептическом воспалении эндогенными патогенами являются молекулы белка, которые вышли из цитозоля в межклеточную среду, лимфоток и кровь при нарушении целостности мембран клеток разных органов, в частности, при инфаркте миокарда, системной красной волчанке и ревматоидном артрите это креатинкиназа, ЛДГ, миоглобин и тропонины; а также аутоиммунные комплексы, сформированные во внутрисосудистом пуле, и макромолекулы белка, физиологичные компоненты сыворотки крови, которые имеют афизиологичную конформацию (пространственную, стерическую форму молекулы).
По мнению В.Н. Титова (2004), эндогенными патогенами – инициаторами воспаления при атеросклерозе, по-видимому, являются модифицированные в ходе окислительного стресса (физиологично денатурированные) липидтранспортные макромолекулы – липопротеины.
Практически при любой патологии и любом неблагоприятном (стрессовом) воздействии на организм активируются процессы свободнорадикального окисления, что приводит к накоплению токсических веществ, которые относят к эндотоксинам. Повышение в сыворотке крови содержания продуктов ПОЛ, а также увеличение активности ферментов детоксикации активных форм кислорода являются неспецифическими тестами эндотоксикоза. Показано, что продукты распада липидов (альдегиды, диальдегиды, эпоксиды) оказывают повреждающее действие на различные структуры клетки, белки, нуклеиновые кислоты и другие структуры, следовательно, являются эндопатогенами.
Перекисное повреждение белковых веществ приводит к их деградации и образованию токсических фрагментов, в том числе, молекул средней массы.
При гемолитической анемии и усилении спонтанного гемолиза эндогенным патогеном становится комплекс гаптоглобин + гемоглобин сыворотки крови.
К эндогенным токсинам также относят большую группу химических веществ, включающую не только токсины липидов, но – и недоокисленные продукты обмена, кинины, катехоламины, альдегиды, кетонины, биогенные амины и другие. Молекулярная масса эндогенных патогенов колеблется в широких пределах. Молекулярная масса патогенов, которые переходят из межклеточного пула во внутрисосудистый, например, миоглобин и тропонин, не превышает 60 кД. Однако большая часть токсинов принадлежит к МСМ.
В группу СМП входят вазопрессин, окситоцин, ангиотензин, АКТГ, глюкагон, кальцитонин, липофусцин (внутриклеточные комплексы липидов и белков), атерогенно окисленные липопротеины и многие другие.
Среди широкого круга метаболитов, обладающих способностью оказывать эндотоксическое действие, заслуживает внимания группа веществ, которые образуются в результате распада белков в кишечнике под действием патогенной микрофлоры, а именно, фенолы, индолы, аммиак, меркаптаны. Сюда же относятся токсины, являющиеся продуктами распада гельминтов при гельминтозах; токсины микробов, например, грамотрицательных бактерий, которые являются продуцентами эндотоксинов. Последние представляют собой высокомолекулярный полисахаридный комплекс, локализованный на наружной мембране бактерий и попадающий во внешнюю среду при их разрушении. Они способны оказывать на организм токсический и аллергический эффекты. Медиаторы утомления у спортсменов относят к СМП.
По мнению ряда исследователей, все МСМ следует разделить по свойствам растворимости. Считается, что водорастворимые токсины – это МСМ, которые фильтруются почками, и их содержание в крови зависит от функциональной полноценности почек и скорости образования токсинов. В среднем, до 80 % МСМ этой группы с молекулярной массой от 500 до 5000 Д принадлежат продуктам нарушенного белкового обмена, до 20 % - относятся к биологически активным веществам и соединениям промежуточного обмена.
Гидрофобные токсины, которые обладают высоким сродством к биологическим структурам, находятся в плазме практически полностью в связанном состоянии в виде комплексов с альбумином и липопротеинами низкой плотности, и их считают наиболее токсичными. Обнаружено, что во фракции МСМ липиды в крови доноров составляют в среднем 25 % всего пула. Жирорастворимые токсины могут переноситься кровью в связанном с белками комплексе, причем, основным их переносчиком является альбумин. Поэтому, при изменении физико-химических свойств крови конформационная структура молекул альбумина может изменяться, что отразится на его связывающей способности. Элиминируется эта группа токсинов печенью.
Липофильные молекулы токсинов способны проникать через билипидный слой клеточных мембран, нарушать их целостность, и тем самым, влиять на ток ионов и внутриклеточный метаболизм. К токсинам, связывающимся с молекулой альбумина, относят уробилин, жирные кислоты, некоторые лекарственные вещества и другие.
Окисление макромолекул белка (эндогенных патогенов) в плазме крови направлено на их физиологическую денатурацию, формирование на поверхности молекул белка патологических эпитопов, которые далее служат «сигналом» для опсонизации и последующего удаления денатурированных молекул путем фагоцитоза их оседлыми (резидентными) макрофагами. Физиологическая денатурация макромолекул белка (эндогенных патогенов) происходит в крови, вне нейтрофилов.
Эндогенные токсины являются макромолекулами протеина, которые выходят в кровь при деструкции клеток, не являются нормальными компонентами плазмы крови и подлежат удалению из кровотока.
В настоящее время показано, что в нормальных условиях 95 % МСМ удаляются, главным образом, путем гломерулярной фильтрации. Основная масса МСМ расщепляется, инактивируется или частично разрушается внутри проксимальных тубул почек, и свободные аминокислотные остатки реабсорбируются через нормальную транспортную систему.
Причиной накопления содержания МСМ в сыворотке крови при ряде заболеваний при сохранении нормального уровня гломерулярной фильтрации является усиленное образование их за счет появления избыточного количества афизиологических метаболитов. При хронической почечной недостаточности одной из причин повышения уровня МСМ может быть недостаточность полного катаболизма МСМ.

2. БИОЛОГИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ МОЛЕКУЛ СРЕДНЕЙ МАССЫ

Существенная особенность МСМ заключается в их отчетливо выраженной высокой биологической активности. Накопление МСМ не только является маркером эндоинтоксикации, в дальнейшем они усугубляют течение патологического процесса, приобретая роль вторичных токсинов, оказывая влияние на жизнедеятельность всех систем и органов. Несмотря на большое количество работ, окончательно пул СМП не идентифицирован, однако, точно установлено, что состав МСМ включает в себя компоненты пептидной природы, а также производные олигоспиртов и глюкуроновой кислоты.
К настоящему времени достаточно подробно изучено биологическое действие МСМ. Многие из них обладают нейротоксической активностью, угнетают процессы биосинтеза белка, способны подавлять активность ряда ферментов, разобщают процессы окисления и фосфорилирования, нарушают механизмы регуляции синтеза адениловых нуклеотидов, изменяют транспорт ионов через мембраны, эритропоэз, фагоцитоз, микроциркуляцию, лимфодинамику, вызывают состояние вторичной иммунодепрессии. СМП способны соединяться и блокировать рецепторы любой клетки, неадекватно влияя на её метаболизм и функции. Показана возможность влияния МСМ на тонус гладкомышечных клеток, на трансваскулярный транспорт. Эти вещества могут взаимодействовать с компонентами систем гемостаза. Считается, что МСМ могут проникать через плацентарный барьер, оказывая непосредственное токсическое влияние на плод, вызывая полиорганные нарушения разного характера. Токсическое влияние могут оказывать накапливающиеся в нефизиологических концентрациях промежуточные и конечные продукты нормального и нарушенного обмена. Показана антиоксидантная роль СМП.
В результате исследования МСМ было установлено повышение их уровня в плазме и сыворотке крови при различных патологических состояниях разной степени тяжести: при шоке различной этиологии, сепсисе, злокачественных новообразованиях, ожоговой болезни, травмах, остром панкреатите и панкреонекрозе, диабете и при диабетических поражениях сосудов, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, ишемии органов и тканей, менингите, ряде хирургических заболеваний (перитоните, панкреатите), заболеваниях сердечно-сосудистой и респираторной систем, у больных с разными формами инсульта, нарушении процессов свертываемости крови, при развитии аритмии, поражениях суставов, ревматоидном артрите, вибрационной болезни, генитальном эндометриозе, ожогах и др.
Накопление в крови недоокисленных продуктов метаболизма, патогенов отмечается при инфекционных заболеваниях, при этом нарушается целостность клеток хозяина, в кровь выходят функционально «закрытые» антигены и в организме начинается наработка против них аутоантител, которые являются факторами формирования эндогенных патогенов, аутоиммунных комплексов. Последние можно удалить из кровотока только путем фагоцитоза, активируя сначала их физиологическую денатурацию.
Основными механизмами повышенного образования МСМ у больных Астраханской риккетсиозной лихорадкой по мнению А.А. Николаева с соавт. (1999) является массивное разрушение эндотелия и выход содержимого клеток в кровяное русло, а затем ДВС-подобная дискоагуляция, пополняющая фракцию МСМ промежуточными продуктами протеолиза, и иммунные реакции. Показано однонаправленное повышение содержания СМП в плазме с максимумом в период разгара болезни при гриппе, вирусных гепатитах, дизентерии, ангинах.
Образование эндотоксинов различной биологической активности зафиксировано при снижении двигательной активности, которое приводит к застойным явлениям в капиллярах, гипоксии и нарушению процессов аэробного окисления; при нарушении эвакуаторной функции кишечника, частых запорах, а также хронических воспалительных процессах в почках.
Велика диагностическая ценность определения уровня веществ средней и низкой молекулярной массы в плазме новорожденных детей, перенесших внутриутробную гипоксию.
Наряду с этим показано, что в начале соревновательного периода у высококвалифицированных спортсменов отмечалось снижение уровня МСМ, в то время как у менее квалифицированных наблюдался прирост этих веществ в крови.
У пожилых людей выявлено наличие токсиконемии на фоне хороших показателей основных параметров гомеостаза, таких как ЛИИ, общий белок, креатинин, АЛТ, ACT. В то же время, исследованиями А.Н. Ковалевского, О.Е. Нифантьева (1989) не выявлено значительных различий в концентрации МСМ в сыворотке крови доноров по возрасту и по группе крови.
При острых отравлениях психотропными препаратами показано увеличение СПМ в 1,5 раза.
Диагностическое значение этих веществ велико как при воспалениях разного характера, так и при токсикозах разного происхождения. Таким образом, на сегодняшний день интоксикацию организма рассматривают как один из наиболее важных критериев, определяющих тяжесть состояния человека и животных. Уровень СМП чаще измеряют в плазме и сыворотке, реже – в эритроцитах, тромбоцитах, моче и слюне. По мнению А.И. Ковалевского, О.Е. Нифантьева (1989) определение МСМ лучше проводить в цельной крови.
Установлено, что у ликвидаторов аварии на Чернобыльской АЭС, страдающих ИБС, по сравнению с необлученными больными ИБС, наблюдаются более глубокие изменения содержания общего пула и перераспределения отдельных фракций ВСНММ в эритроцитах, тромбоцитах и плазме крови. Показано, что у нейрохирургических больных (при тяжелом течении болезни, особенно, при наличии гнойно-асептических осложнений) процент соединений липидной природы СМП возрастает с большей скоростью, чем общий уровень МСМ.
Для диагностики поражений почек используют определение уровня средних молекул в моче. Нами показано, что эндогенная интоксикация имеет место как при гломерулонефрите, так и при изолированной микрогематурии, максимально выражена она в активную фазу гломерулонефрита, при этом наиболее информативным методом ее диагностики являются определение веществ низкой и средней молекулярной массы, детектируемых при длинах волн 238-310 нм в моче. В моче обнаружено наибольшее повышение концентрации веществ средней молекулярной массы, детектируемых при длине волны 243 нм. У детей, проживающих в условиях повышенной антропогенной нагрузки, развиваются выраженные клинические проявления эндотоксикоза. При этом в моче этих детей общее количество ВСНММ увеличивается в 3,2 раза.

3. БИОХИМИЧЕСКИЕ МЕТОДЫ ОПРЕДЕЛЕНИЯ ВЕЩЕСТВ СО СВОЙСТВАМИ ЭНДОГЕННЫХ ТОКСИНОВ. УРОВНИ ДИАГНОСТИКИ

В настоящее время существует много способов выявления эндогенной интоксикации с помощью гематологических, биохимических, биофизических, микробиологических, иммунологических методов и методов биологического тестирования.
К биохимическим показателям относят исследования:
1) компонентов и медиаторов воспаления,
2) метаболитов, характеризующих виды обмена и функции
жизненно важных органов,
3) компонентов перекисного окисления липидов (ПОЛ) и антиоксидантной защиты (АОС),
4) традиционных показателей эндогенной интоксикации – креатинина, мочевины, индикана, мочевой кислоты,
5) веществ низкой и средней молекулярной массы (ВСНММ).
Представляется целесообразным выделить три уровня биохимической диагностики синдрома эндогенной интоксикации.
Первый уровень
Метаболиты, характеризующие виды обмена и функции жизненно важных органов. Традиционные показатели эндогенной интоксикации – креатинин, мочевина, индикан, мочевая кислота.
Второй уровень
Вещества низкой и средней молекулярной массы.
Третий уровень
Компоненты и медиаторы воспаления, компоненты перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты.
В то же время, по мнению М.Я. Малаховой (1995), все методы лабораторной диагностики интоксикации можно разделить на: специфические, условно-специфические и неспецифические.
1. Специфические позволяют выявить действие токсических агентов, вызывающих синдром интоксикации: выделение конкретного токсического агента; метод биотестирования; реакция клапанного аппарата лимфатического сосуда брыжейки кишки; парамецийный тест; тетрахименовый тест; тест с семенным материалом быка; лимулис-тест; биомикроскопия конъюнктивы глаза; подвижность ядер буккального эпителия в электрическом поле.
2. Условно специфические позволяют выявить интоксикацию на клетках крови – эритроцитах и лейкоцитах: угнетение миграции лейкоцитов; фрагментация ядра лейкоцитов; реакция везикулообразования; реакция спонтанного лизиса лейкоцитов; НСТ-тест; катионно-лизосомальный тест; лейкоцитарный индекс интоксикации (ЛИИ); токсикогенная зернистость нейтрофилов; тест осмотической резистентности эритроцитов; тест на способность эритроцитов сорбировать метиленовый синий; тест токсической зернистости эритроцитов; оценка ВНСММ и олигопептидов эритроцитов по М.Я. Малаховой.
3. Неспецифические отражают либо воспалительную реакцию организма, либо изменения метаболизма: показатель лабораторный (Марчук и др.); индекс интоксикации: Гринева и др., Шугаева,
М.Я. Малаховой и др.; МСМ по Н.И. Габриэлян; ВСНММ по М.Я. Малаховой; олигопептиды по М. Глинскому; олигопептиды по Лоури; регистрация сверхмедленных колебаний потенциалов в
милливольтовом секундном и декасекундном диапазонах; уровень мочевины в биологических жидкостях; уровень плазменного фибронектина и церулоплазмина.

4. МЕТОДЫ ОПРЕДЕЛЕНИЯ ВЕЩЕСТВ НИЗКОЙ И СРЕДНЕЙ МОЛЕКУЛЯРНОЙ МАССЫ

Методы, позволяющие определить ВСНММ разнообразны:
- Методы ультрафильтрации через мембраны, имеющие строго определенный размер пор;
- методы гель-фильтрации на различных носителях;
- метод жидкостной хроматографии под высоким давлением;
- спектрометрические методы определения пула ВСНММ и
олигопептидов, остающихся в растворе после осаждения крупномолекулярных.
Работы по изучению показателей эндотоксикоза при различных состояниях организма продолжаются и, по мнению ряда исследователей, высокоинформационными тестами оценки токсемии являются такие как
1) определение молекул средней массы по Н.И. Габриэлян,
2) определение ВСНММ по М.Я. Малаховой,
3) определение общего уровня олигопептидов и их фракций,
4) содержание тирозинсодержащих пептидов в плазме крови,
5) показатель «эффективной концентрации альбумина» (ЭКА),
6) определение связывающей способности альбумина (ССА),
7) определение резерва связывания альбумина (РСА),
8) определение содержания С-реактивного белка (СРБ),
9) определение модифицированных липопротеинов (липидтранспортных макромолекул),
10) определение доли липидных фракций МСМ по В.Ш. Промыслову и др.,
11) определение иммунных комплексов,
12) определение содержания эндогенных аутологичных патогенов.

В настоящее время методы определения веществ (ВСНММ) являются общепризнанными критериями ЭИ. О содержании среднемолекулярных пептидов можно судить на основании прямой спектрометрии депротеинизированного супернатанта, полученного после осаждения белков раствором ТХУ при длинах волн 254 нм и 280 нм. Однако, по мнению В.В. Николайчика и др. (1991), для повышения точности метода белки вернее осаждать хлорной кислотой вместо ТХУ и проводить доосаждение высокомолекулярных примесей с помощью 80 % этанола.
Показатель Д254 рассматривается как интегральный критерий содержания УФ-поглощающих веществ низкой и средней молекулярной массы от 500 до 5000 Д, к которым, кроме пептидов относят около 200 соединений нормального и аномального метаболизма.
Согласно рекомендации М.Я. Малаховой (1995), суммарное содержание ВСНММ необходимо оценивать по площади под спектральной кривой оптического поглощения пробы в области 238-300 нм.
В последние годы предложен более чувствительный новый тест в диагностике интоксикации организма, и он не только более точный, но и простой, и заключается в определении концентрации тирозин-содержащих пептидов.
Так как эндогенная интоксикация может быть вызвана не только увеличением содержания каких-то конкретных веществ, но и нарушением равновесия между отдельными компонентами пула ВСНММ, было предложено рассчитывать коэффициенты, представляющие собой соотношение экстинкций на определенных длинах волн. Следовательно, характер физиологических и патологических процессов in vivo может быть определен не только по количественным изменениям специфических протеинов биологической среды, но и по их соотношению, что может дать дополнительную интегральную информацию о состоянии систем организма. Первым был предложен коэффициент Д280 / Д254, так называемый коэффициент распределения. Однако исследованиями А.Н. Ковалевского, О.Е. Нифантьева (1989) установлено, что показания этого коэффициента не всегда коррелировали с состоянием больного.
Далее были предложены другие коэффициенты: пептидно-нуклеотидного распределения и коэффициент ароматичности. Пептидно-нуклеотидный коэффициент рассчитывается по формуле соотношения экстинкций Д238 / Д260, который указывает на соотношение сдвигов в содержании пептидов и нуклеотидов в пуле ВСНММ. Коэффициент ароматичности рассчитывается по формуле Д238 / Д280 и свидетельствует о вкладе пептидов, не содержащих ароматичных хроматофоров, о соотношении хроматофоров ароматической и неароматической природы. Однако, эти данные не вызвали должного интереса.
В качестве показателя уровня эндогенной интоксикации предложено использовать:
- индекс токсичности, рассчитанный по соотношению содержания общей концентрации альбумина (ОКА) к концентрации ЭКА,
- коэффициент эндогенной интоксикации, рассчитанный по
формуле КЭИ= СМП/ЭКА* 1000
В последние годы все чаще используются исследования данных коэффициентов при ряде заболеваний.
В качестве основных показателей механизма детоксикации организма рекомендуют использовать сорбцию гидрофобных токсинов альбумином и липопротеинами плазмы. Это обусловлено тем, что альбумин, полифункциональный кислый белок, способен связывать эндо- и экзотоксины, приостанавливая их поступление в ткани. Низкое содержание этого белка создает условия для проникновения эндопатогенов в ткань и реализации их негативного воздействия.
Показано, что на ранних стадиях эндогенной интоксикации уровень СМП возрастает по сравнению с нормой в среднем на 20-30 %, на средней стадии - на 100-200 %, поздних - на 300-400 %.

Рекомендуемая литература:

1. Аксенова В.М., Старкова А.В. Диагностическая ценность определения уровня веществ средней молекулярной массы в плазме новорожденных детей, перенесших внутриутробную гипоксию //Перм. мед. журнал. - 1998. -Т. 15. -№ 1. -С.25-28.
2. Александрова Е.Н., Новиков А.А., Насонов Е.Л. Высокочувствительные методы определения С-реактивного белка // Клин. лаб. диаг. -2004.- № 11. -С. 16-18.
3. Альбумин сыворотки крови в клинической медицине. Под ред. Ю.А. Грызунова, Г.Е. Добрецова. -М., 1994. - С. 131-134.
4. Афанасьева А.Н. Сравнительная оценка уровня эндогенной интоксикации у лиц разных возрастных групп // Клин. лаб. диаг. - 2004.-№ 6.-С. 11-13.
5. Беляков Н.А., Малахова М.Я. Критерии и диагностика эндогенной интоксикации // Эндогенные интоксикации: Тез. докл. Междунар. симп. - СПб. - 1994. - С. 60-62.
6. Бурмакова Л.М., Пархименко Л.М., Пархименко В.Ю., Зубцова А.Г., Долгов В.В. Синдром эндогенной интоксикации при язвенной болезни желудка, двенадцатиперстной кишки и желчнокаменной
болезни. Действие озонированного раствора // Клин. лаб. диаг. - 1999.-№2.-С. 11-13.
7. Бурмистров C.O., Габелова К.А., Андреева А.А., Опарина Т.И., Арутюнян А.В. Значение определения средних молекул в моче при нормальной и осложненной беременности и у новорожденных с
гипоксией // Клин. лаб. диаг. - 2001. - № 6. - С. 10-12.
8. Вельдер Е.А., Аверьянова Н.И., Аксенова В.М., Иванова Н.В. Дисбаланс перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты и уровень средних молекул у детей, больных хроническим
гломерулонефритом // Матер, науч. сессии Перм. гос. мед. академии. - Пермь, 2000. - С. 23-24.
9. Владыка А.С., Левицкий Э.Р., Поддубная Л.П., Габриэлян Н.И. Средние молекулы и проблема эндогенной интоксикации при критических состояниях различной этиологии // Анестезиол. и
реаниматол. -1987. -№ 2. - С. 17-19.
10. Волчегорский И.А., Дятлов Д.А., Куликов Л.М., Львовская Е.И. и др. «Средние молекулы» и продукты перекисного окисления липидов как система неспецифических регуляторов гемодинамики у
спортсменов-лыжников // Физиол. чел. - 1996. - Т. 22. - № 6. - С. 106-110.
11. Габриэлян Н.И., Дмитриев А.А., Кулаков Г.П., Мекикян A.M., Щербанева О.И. Диагностическая ценность определения средних молекул в плазме крови при нефрологических заболеваниях // Клин,
мед. - 1981. - Т. LIX.- № 10. - С.38-42.
12. Габриэлян Н.И., Липатова В.И. Опыт использования показателя средних молекул в крови для диагностики нефрологических заболеваний у детей // Лаб. дело. - 1984. - № 3. - С. 138-140.
13. Скрининговый метод определения средних молекул в биологических жидкостях: Метод, рекомендации / Габриэлян Н.И., Левицкий Э.Р., Дмитриев А.А. и др. - М., 1985.
14. Гаврилов В.Б., Бидула М.М, Фурманчук Д.А., Конев СВ., Алейникова О.В. Оценка интоксикации организма по нарушению баланса между накоплением и связыванием токсинов в плазме
крови // Клин. лаб. диаг. - 1999. - № 2. - С. 13-17.
15. Гаврилов В.Б., Лобко Н.Ф., Конев С.В. Определение тирозин- и триптофансодержащих пептидов в плазме крови по поглощению в УФ-области спектра // Клин. лаб. диаг. - 2004. - № 3. - С. 12-16.
16. Гаврилов В.Б., Лобко Н.Ф., Гаврилова А.Р., Конев С.В. Определение тирозинсодержащих пептидов в плазме крови с коррекцией фонового поглощения. Резкое повышение чувствительности теста к интоксикации организма // Клин. лаб. диаг. - 2004. - № 6. - С. 19-20.
17. Герасимов A.M., Посисеева Л.В., Гришанкова М.А. Молекулы средней массы у больных наружным генитальным эндометритом // Клин. лаб. диаг. - 2003. -№ 12. - С. 16-19.
18. Гильмиярова Ф.Н., Радомская В.М., Кретова И.Г., Виноградова Л.Н., Самыкина Л.Н. и др. Синдром хронического утомления: объективные критерии метаболических нарушений // Клин. лаб. диаг.-1999.-№2.-С. 9-11.
19. Гоголева О.И., Аксенова В.М. Диагностика синдрома эндогенной интоксикации при вибрационной патологии // Гигиена труда, окружающей среды, профилактика профессиональной и общей
заболеваемости в ведущих отраслях промышленности. - Екатеринбург, 1999. - С. 50-52.
20. Гусак В.К., Фисталь Э.Я., Сперанский И.И., Гринь В.К. и др. Оценка тяжести эндогенной интоксикации и выбор метода детоксикационной терапии у обожженных по данным лейкоцитограммы и биохимического мониторинга // Клин. лаб. диаг. - 2000. - № 10. - С. 36.
21. Заградская О.В., Аксенова В.М., Гоголева О.И. Концентрация веществ низкой и средней молекулярной массы в плазме крови у ликвидаторов аварии на Чернобыльской АЭС, страдающих ИБС // Матер, науч. сессии Перм. гос. мед. академии. - Пермь, 2004. - С. 89-90.
22. Иванова Н.В., Аксенова В.М. Оценка состояния эндогенной интоксикации у детей, проживающих в регионах экологического неблагополучия // Матер, науч. сессии Перм. гос. мед. академии. - Пермь, 2000.-С. 173-174.
23. Карякина Е.В., Белова СВ. Молекулы средней массы как интегральный показатель метаболических нарушений (обзор литературы) // Клин. лаб. диаг. - 2004. - № 3. - С. 4-8.
24. Ковалевский А.Н., Нифантьев О.Е. Замечания по скрининговому методу определения молекул средней массы // Лаб. дело. - 1989. - № 10. - С. 35-39.
25. Копытова Т.В., Добротина, Боровков Н.Н., Четверкина О.В. Значение среднемолекулярных пептидов сыворотки крови при острых формах ишемической болезни сердца // Лаб. дело. - 1991. М.: Медицина, с. 18-21.
26. Краковский М.Э., Ашарметов А.А. Основные патогенетические механизмы нарушения детоксикационной функции печени при эндогенных интоксикациях различного генеза // Вест. АМН СССР. - 1989.- № 12.- С. 70-76.
27. Малахова М.Я. Метод регистрации эндогенной интоксикации: Методич. рекомендации. - СПб, 1995. - 33 с.
28. Матвеев С.Б., Спиридонова Т.Г., Клычникова Е.В., Николаева Н.Ю., Смирнов С.В., Голиков П.П. Критерии оценки эндогенной интоксикации при ожоговой травме // Клин. лаб. диаг. - 2003. - №10. - С. 3-6.
29. Микунис Р.И., Векслер М.И. Содержание в крови среднемолекулярных пептидов при сердечно-сосудистых заболеваниях // Клин. мед. - 1990. - Т. 68. - № 5. - С. 124-126.
30. Нагоев Б.С, Габрилович М.И.. Значение определения средних молекул в плазме крови при инфекционных заболеваниях вирусной и бактериальной этиологии // Клин. лаб. диаг. - 2000. - № 1. - С. 9- 11.
31. Нестеров С.П., Шиленок И.Г., Козлова Е.М., Шунькина Г.Л., Седышев В.И. Средние молекулы мочи в оценке состояния почек у новорожденных // Клин. лаб. диаг. - 2003. - № 10. - С. 12-14.
32. Николаев А.А., Поршнев Д.В., Меснянкин А.П., Алтухов С.А., Бочановский В.А. Средние молекулы и их фракции при астраханской риккетсиозной лихорадке // Клин. лаб. диаг. - 1999. - №6,- С. 41-42.
33. Николайчик В.В., Моин В.М., Кирковский В.В., Мазур Л.И., Лобачева Г.А. и др. Способ определения «средних молекул» // Лаб. дело.-1991.-№10.-С 13-18.
34. Осипович В.К., Туликова З.А., Маркелов И.М. Сравнительная оценка экспресс - методов определения средних молекул // Лаб. дело. - 1987. - № 3. - С. 221-224.
35. Оруджев А.Г., Гусейнова Э.Э., Халилова И.С., Джавадов. Оценка эндогенной интоксикации и функций тромбоцитов при В- талассемии // Клин. лаб. диаг.- 2003. - № 3. - С. 39-41.
36. Попов А.Н., Минненбаев М.М. Эндотоксемия при экспериментальной ахолии // Бюлл. эксп. биол. и мед. -1997. - Т. 123.-№1.-С. 101-102.
37. Промыслов В.Ш., Левченко Л.И., Демчук М.Л., Габриэлян Н.И. Роль липидов фракции средних молекул в характеристике патологического процесса // Вопр. мед. химии. - 1989. - № 4. - С.
105-107.
38. Саакян М.А., Ширинян З.С., Акопян А.А., Агавелян A.M., Агабалян А.С. Биохимическая оценка опухолевых заболеваний толстой кишки, осложненных перитонитом // Клин. лаб. диаг. - 1992. - № 7
-8.-С. 43-45.
39. Сафаров P.M., Яненко Э.К., Никитинская Л.П., Голованов С.А., Дрожжева В.В. и др. Динамика уровня В2-микроглобулина, основных показателей перекисного окисления липидов, средних
молекул в крови и моче у больных острым калькулезным пиелонефритом на фоне эндоваскулярной гелий-неоновой лазерной терапии // Урология и нефрология. - 1997. -№1.-С. 11-13.
40. Суровикина М.С., Цуман В.Г., Щербина В.И., Ананьева Е.Н. и др. Оценка интоксикации организма по уровню молекул средней массы и активности калликрина плазмы крови при разлитом перитоните у
детей // Клин. лаб. диаг. - 2000. - № 11. - С. 4.
41. Сыромятникова Е.Д. Лабораторная оценка уровня эндогенной интоксикации при остром панкреатите // Клин. лаб. диаг. - 2000. - №10.-С. 15.
42. Сыромятникова Е.Д., Федорова Н.В., Ильяшенко К.К., Петров С.И. и др. Изменение уровня нейромедиаторов и среднемолекулярных пептидов у больных с острыми отравлениями опийными наркотиками // Клин. лаб. диаг. - 2000. - № 10. - С. 16.
43. Сыромятникова Е.Д. и др. Показатели эндотоксикоза при отравлениях психотропными препаратами различной тяжести // Клин. лаб. диаг. - 2004. - № 9. - С. 81.
44. Сятковский В.А. и др. Влияние молекул средней массы на механизм гемостаза // Гематология и трансфузиология. - 1989. - Т. 34. - № 6. -С. 45-49.
45. Титов В.Н. Альбумин, транспорт насыщенных жирных кислот и метаболический стресс-синдорм (обзор литературы) // Клин. лаб. диаг. - 1999. - № 4. - С. 3-11.
46. Титов В.Н. Экзогенные и эндогенные патологические факторы (патогены) как причина воспаления // Клин. лаб. диаг. - 2004. - № 5. -С. 3-10.
47. Титов В.Н. С-реактивный белок: гетерогенность и функциональная связь с окислительным стрессом как с маркером воспаления // Клин, лаб. диаг. - 2004. - № 7. - С. 3-12.
48. Тогайбаев А.А., Кургузкин А.В., Рикун И.В., Карибжанова P.M. Способ диагностики эндогенной интоксикации // Лаб. дело. -1988.- № 9. - С. 22-24.
49. Туликова З.А. Влияние молекул средней массы, выделенных из крови обожженных, на процесс перекисного окисления липидов // Вопр. мед. химии. -1983. -№ 3. - С. 108.
50. Цапко В.Г., Чуднова А.Я., Стеренбоген М.Ю. Гигиеническая характеристика факторов при производстве комбикормов (обзор литературы) // Медицина труда и пром. экология. - 2004. - № 4. - С.
26-30.
51. Шугаев А.И., Шеху М.Д. Уровень эндогенной интоксикации в комплексной диагностике и прогнозировании послеоперационного перитонита // Эндогенные интоксикации: Тез. докл. Междунар.
симп. - СПб. - 1994. - С. 88.
52. Уманский Т.А., Пинчук Л.Б., Пинчук В.Г. Синдром эндогенной интоксикации. - Киев, 1979. - с.
53. Юдакова О.В., Григорьев Е.В. Интенсивность ПОЛ и АОА, уровень молекул средней массы как показателя эндогенной интоксикации при распространенном перитоните // Клин. лаб. диаг. - 2004. - №
10. - С. 20-22.
54. Юркевич О.В. Эндогенные интоксикации при гестозе и
дифференцированные методы эфферентной терапии: Дисс. ... канд. мед. наук. - СПб, 1996.