Установлено, что эпителий тонкого кишечника можно защитить от повреждающего воздействия ионизирующего излучения посредством торможения активности фермента CDK4/6.
Двенадцатиперстная, тощая и подвздошная кишка образуют важный отдел пищеварительного тракта - тонкий кишечник, который выполняет несколько крайне необходимых для жизнедеятельности организма функций. Среди них основными являются: 1) ферментативное расщепление белков, липидов, углеводов и других сложных органических веществ на простые компоненты; 2) всасывание этих компонентов в кровь; 3) регулирование поступления воды и микроэлементов в систему кровообращения; 4) выделение многочисленных метаболитов и токсичных веществ из организма; 5) синтез важных биорегуляторов; 6) участие в деятельности иммунных механизмов и защите от болезнетворных микробов [1,2] и т.д.
Внутренняя поверхность (слизистая оболочка) тонкого кишечника покрыта специфичным эпителием. Он образован клетками нескольких видов, таких как: столбчатые (каёмчатые), бокаловидные, Клетки Панета, недифференцированные (в том числе стволовые) энтероциты. Все они отличаются друг от друга не только строением, но и функциональными особенностями. На слизистой оболочке есть многочисленные ворсинки и крипты, многократно увеличивающие её поверхность. Длина тонкого кишечника человека - более 4 метров.
На кишечную стенку постоянно действуют различные неблагоприятные факторы, в том числе связанные с механическим воздействием частичек пищи и агрессивным влиянием пищеварительных ферментов. Поэтому в ней активно функционируют механизмы восстановления, связанные, прежде всего с её регенерацией [3]. Например, полное обновление клеток эпителия слизистой оболочки кишечника происходит в течение 4-5 суток. Это позволяет ему постоянно поддерживать свои структурно-функциональные возможности в нормальном состоянии.
Иногда на кишечник могут воздействовать высокие дозы ионизирующего излучения; например, это происходит из-за нарушения техники безопасности при работе с установками для гамма-терапии или рентгенодиагностики, при авариях на ядерных объектах и т.п. Однако наиболее часто кишечник страдает во время проведения лучевой терапии онкологических заболеваний, в частности, при локализации неоперабельных опухолей в области брюшной полости и таза [4]. Побочным эффектом лечения ионизирующим излучением всегда является резкое усиление процессов формирования свободных радикалов и образования иных токсичных веществ, провоцирующих осложнения в виде поражения стенки кишечника. Как правило, они протекают длительно, и до настоящего времени не предложено препаратов для их эффективной профилактики.
Чувствительность клеток разных видов эпителия слизистой оболочки тонкого кишечника к радиации неодинакова. В частности, существуют клетки, которые условно обозначаются как LGR5; они способны противостоять лучевым факторам, быстро проводить регенерацию повреждённых участков посредством своего интенсивного деления. Однако до настоящего времени неизвестно, почему подобные клетки обладают большей устойчивостью к радиации по сравнению с другими структурами кишечного эпителия.
Группой учёных из США под руководством Liang Wei [5] было проведено сложное экспериментальное исследование с целью изыскания новых эффективных способов защиты эпителия тонкого кишечника от повреждения ионизирующим излучением. Для этого лабораторным животным перед воздействием гамма-лучами вводили препараты, влияющие на скорость деления клеток и активность ферментов.
В результате проведенного исследования было установлено, что после введения в организм вещества PD 0332991, тормозящего активность фермента CDK4/6 (cyclin-dependent kinase 4/6), не наблюдается повреждений эпителия тонкого кишечника у лабораторных животных даже при облучении смертельной дозой радиации. Тщательный анализ показал, что блокирование фермента CDK4/6 значительно снижает вероятность структурных нарушений в молекулах ДНК и предотвращает возникновение апоптоза (разрушения) клеток стенки тонкого кишечника после попадания на них гамма-лучей.
Таким образом, доказано, что фармакологическое торможение активности фермента CDK4/6 значительно увеличивает устойчивость клеток эпителия тонкого кишечника к разрушающему действию ионизирующей радиации. Данный факт позволит разработать новые препараты, обладающие эффективным радиопротекторным действием.
[1] PNAS. 132: (31) E4264-E4271 (2015)
[2] J. Clin. Invest. 126: (10) 3680-3688 (2016)
[3] PNAS. 133: (43) 12192-12197 (2016)
[4] Gut. 64: (Suppl 1) A370-A371 (2015)
[5] J. Clin. Invest. 126: (11) 4076-4087 (2016)
С.Холин
Источник: http://www.scientific.ru
_238x238_a59.jpeg)
