Разделы: Лактулоза (Дюфалак) как пребиотик: от теоретического обоснования к практическому применению. Литература

Лактулоза (Дюфалак) как пребиотик: от теоретического обоснования к практическому применению

За последние десятилетия пребиотики прочно вошли в повседневную практику для профилактики и коррекции нарушений кишечного микробиоценоза в составе пищевых продуктов, биологически активных добавок и лекарственных препаратов.
В 1957 году австрийский педиатр F.Petuely [16] впервые описал бифидогенные свойства лактулозы. F.Petuely показал, что при искусственном вскармливании детей молочной смесью, содержащей 1,2 г/100 ккал лактулозы при соотношении лактозы к белку 2,5:1, в кишечнике формируется практически чистая культура бифидобактерий, а рН кишечного содержимого снижается [17]. На основании своих исследований F.Petuely назвал лактулозу «бифидус-фактор» (Der Bifidusfactor) и впоследствии посвятил изучению этого соединения почти 30 лет [18, 19].Термин «бифидус-фактор» стал широко применяться для обозначения нутриентов, способствующих росту бифидобактерий и нормализации состава кишечной микрофлоры.
Химическая структура и способ синтеза этого соединения были описаны в 1929 г. E.Montgomery и C.S.Hadson под названием «лактокетоза». Лактулоза представляет собой дисахарид, состоящий из галактозы и фруктозы (4-0-в-D-галактопиранозил-D-фруктоза). В естественных условиях лактулоза в небольших количествах может образовываться из лактозы при нагревании молока до температур выше 100°С. Лактулоза хорошо растворима в воде и примерно в 1,5-2 раза слаще лактозы. Для промышленного получения лактулозы разработаны специальные способы ее синтеза.
Пребиотический эффект лактулозы был доказан в многочисленных исследованиях. В частности, в экспериментальных работах было показано, что добавление лактулозы в пищу крыс достоверно увеличивает объем содержимого толстой кишки, снижает значения рН, а также содержание аммиака в толстой кишке, повышает содержание короткоцепочечных жирных кислот, в частности пропионовой кислоты [20]. В рандомизированном, двойном-слепом контролируемом исследовании на 16 здоровых добровольцах (10 г/день лактулозы в течение 6 недель) было показано достоверное нарастание числа бифидобактерий в толстой кишке (рис.5) [21].

рис.5 Изменение уровня бифидобактерий после 6 недель приема препарата Дюфалак (10г/d) (по 38).

K.M.Tuohy и соавт. в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании на 20 здоровых добровольцах (10 из них получали лактулозу в дозе 10 г/день в течение 30 дней, а 10 - плацебо) также показали достоверное увеличение численности бифидобактерий (табл.1,табл.2) [22].

Таблица 1. Исследование пребиотического действия Дюфалака у взрослых здоровых добровольцев (по методу гибридизации in situ)





Группа бактерий

Изменение количества бактерий в процессе лечения


Плацебо

Лактулоза

Достоверность


Total bacteria

- 0,06±0,26

- 0,04±0,20

NS


Bacteroides spp.

0,04±0,30

0,06±0,27

NS


Bifidobacterium spp.

- 0,10±0,29

- 0,51±0,53

0,006


Clostridium spp.

- 0,11±0,34

 -0,34±0,31

NS


Lactobacilli & enterococci     

- 0,36±0,48

- 0,38±0,40

NS


Таблица 2. Исследование пребиотического действия Дюфалака у взрослых здоровых добровольцев (культивирование на селективных средах)





Группа бактерий

Изменение количества бактерий в процессе лечения


Плацебо

Лактулоза

Достоверность


Total anaerobes

- 0,18±0,14

- 0,01±0,76

NS


Total aerobes

- 0,54±0,54

- 0,29±0,72

0,01


Bacteroides spp.

0,042±0,31

- 0,66±0,88

NS


Bifidobact. spp. (BA)

- 0,26±0,54

0,43±1,00

NS


Bifidobact. spp. (BR)

- 0,25±0,28

0,44±0,83

0,03


Fusobacterium spp.

- 0,93±0,82

- 0,87±0,65

NS


Clostridium spp.

- 0,12±0,42

- 0,18±0,88

NS


Lactobacillus spp.

- 0,39±0,79

0,75±0,80

0,005


Enterococcus spp.

- 0,66±0,47

0,27±0,93

0,01


Coliforms

- 0,71±0,97

0,55±0,95

0,008


В другом мультицентровом проспективном рандомизированном контролируемом исследовании, в которое вошли 65 пациентов с хроническими запорами, влияние лактулозы на кишечную микрофлору сравнивалось с влиянием полиэтиленгликоля-4000, и было показано, что лактулоза способствует увеличению численности бифидобактерий с повышением активности микробных бета-галактозидаз [23].
Прием лактулозы, видимо, не влияет на численность Bacteroides spp., Fusobacterium spp., Enterococcus spp., но снижает популяцию Clostridium spp. [22].
I.Mangin и соавт. подтвердили селективную стимуляцию роста бифидобактерий в кишечнике человека лактулозой (Дюфалак) в двойном слепом плацебо-контролируемом рандомизированном исследовании у 48 пациентов с запорами. С применением молекулярного метода типирования микроорганизмов рост популяции бифидобактерий был выявлен у 72% пациентов из основной группы, по сравнению с 17% - в контрольной, получавших полиэтиленгликоль в качестве слабительного средства [26]. Рост численности бифидобактерий при этом сопровождался снижением численности бактероидов и клостридий. Сочетанное снижение популяции клостридий при увеличении бифидобактерий показано и в исследовании J.Ballongue и соавт. (рис.6) [27].



Рисунок 6. Динамика численности бифидобактерий и клостридий в толстой кишке при применении лактулозы (По материалам J.Baltongue и соавт., 1997). 

Являясь пребиотиком, лактулоза также широко используется в качестве слабительного средства. Слабительный эффект лактулозы непосредственно связан с эффектом пребиотическим и обусловлен значительным увеличением объема содержимого толстой кишки (примерно на 30% [28]) в связи с ростом численности бактериальной популяции. Увеличение продукции кишечными бактериями короткоцепочечных жирных кислот нормализует трофику эпителия толстой кишки (за счет продукции бутирата), улучшает ее микроциркуляцию (эффект пропионата), обеспечивая эффективную моторику, всасывание воды, магния и кальция. В составе лекарственных препаратов (Дюфалак) лактулоза может эффективно использоваться при функциональных запорах, как у взрослых, так и у детей. Частота побочных эффектов лактулозы значительно ниже по сравнению с другими слабительными средствами и не превышает 5%, причем в большинстве случаев их можно считать незначительными. Безопасность лактулозы определяет возможность ее применения даже у недоношенных детей, доказанную в клинических испытаниях [29]. С этой же целью лактулоза может быть введена в состав смесей для питания детей первого года жизни.
Кишечная микрофлора способна эффективно метаболизировать лактулозу до КЦЖК, которые в свою очередь утилизируются колоноцитами. Постепенно по мере приема лактулозы, метаболическая активность микрофлоры кишечника возрастает, и увеличивается ее способность метаболизировать более высокие дозы лактулозы, вплоть до 15 - 20 мл. Таким образом, одномоментный прием пребиотической дозы лактулозы не приводит к изменению частоты стула, а наоборот, способен оказывать антидиарейное действие. Антидиарейное действие лактулозы в данном случае реализуется через те же механизмы, что и действие пробиотиков (рисунок 7): рост сахаролитической микрофлоры приводит к конкурентному торможению роста протеолитической микрофлоры, что снижает продукцию энтеро- и цитотоксинов.

Рисунок 7. Влияние про- и пребиотиков на механизм формирования клинических симптомов дисбиоза кишечника

Энтеро- и цитотоксины также разрушаются протеазами, синтезируемыми сахаролитической микрофлорой кишечника.
Образующиеся в результате метаболизма сахаролитической микрофлоры КЦЖК снижают рН в просвете кишечника, что приводит к снижению концентрации вторичных желчных кислот и их солей. Кроме того, образующиеся КЦЖК утилизируются макроорганизмом, что сопровождается всасыванием воды и уменьшением толстокишечного содержимого [32].
Исходя из этого, можно утверждать, что слабительный эффект лактулозы в первую очередь связан с ее пребиотической способностью и обусловлено увеличением объема бактериальной массы, а также положительным влиянием продуктов микробного метаболизма на кишечную стенку.
Пребиотический эффект лактулозы имеет существенные метаболические последствия. Снижение рН в просвете толстой кишки повышает колонизационную резистентность всего микробного сообщества, а также способствует ионизации аммиака и его выведению в виде ионов аммония. Последний эффект лактулозы давно используется в клинической практике с целью детоксикации при печеночной недостаточности (печеночной энцефалопатии). Интересно также, что лактулоза снижает алкоголь-дегидрогеназную активность кишечной микрофлоры, достоверно уменьшая концентрацию ацетальдегида в толстой кишке, который, как предполагается, обладает канцерогенной активностью [33]. Потенциально антиканцерогенные свойства лактулозы связаны также со снижением активности микробных ферментов азоредуктазы, бета-глюкуронидазы, 7-дегидрогеназы, нитроредуктазы и уреазы. В частности, активность азоредуктазы определяет образование фенил- и нафтиламинов, 7-дегидроксилазы - трансформацию первичных желчных кислот во вторичные, в-глюкуронидазы -гидролиз глюкуронидов и возможность «ретоксицировния» ряда ранее обезвреженных путем глюкуронизации в печени соединений, нитроредуктазы - продукцию нитрозо- и N-гидроксисоединений, которым приписывают мутагенные свойства. Наконец, уреаза превращает мочевину в аммиак. Рост бифидо- и лактобактерий на фоне приема лактулозы приводит к снижению активности перечисленных выше ферментов. Активность перечисленных ферментов подавляется также снижением рН, т.к. оптимальный рН для β-глюкуронидазы составляет 7, а для нитро- и азоредуктазы - 7,8 [19]. В плацебо-контролируемом исследовании было показано достоверное снижение фекальных концентраций фенола, крезола, индола и скатола на фоне приема лактулозы [34]. Наконец, в исследовании V.De Preter и соавт. на здоровых добровольцах, часть из которых (n=21) получала 10 г лактулозы в день, а другая (n=20) – 15 г, показали через 4 недели лечения снижение активности b-глюкуронидазы в кале в обеих группах, параллельно с увеличением числа бифидобактерий. В то же время зависимости этого эффекта от дозы препарата обнаружено не было [35].
К важнейшим функциям бактерий кишечника относятся также обеспечение антиинфекционной защиты, которая реализуется как собственными силами бактерий, так и стимуляцией ими иммунной системы. Антагонизм представителей нормальной микрофлоры по отношению к другим микробам проявляется в конкуренции за субстраты для роста, конкуренции за места фиксации, стимуляции перистальтики, создании неблагоприятной окружающей среды (в т.ч. модификации/деконъюгации желчных кислот), синтезе антибиотикоподобных веществ [36]. Лактулоза, стимулируя рост нормальной микрофлоры кишечника, способствует поддержанию антиинфекционной зашиты макроорганизма, в частности, в отношении шигелл, сальмонелл, иерсиний и ротавирусов [37].
Таким образом, изучение и внедрение в практику лекарственных средств, способствующих нормальной жизнедеятельности кишечной микрофлоры является одной из важнейших задач современной медицины. Наряду с разработкой новых ранее изученные пребиотики, к которым относится и лактулоза, своего значения не теряют. Лактулоза является мощным пребиотиком, не случайно получившим в первые же годы своего изучения наименование «бифидус-фактора». Широко используемая как слабительное средство и средство детоксикации при печеночной недостаточности лактулоза, своей эффективностью и безопасностью обязана именно пребиотическому механизму действия. Лишь высокие дозы лактулозы вызывают истинную осмотическую диарею. С другой стороны, низкие дозы лактулозы обеспечивают нормализацию состояния кишечной микрофлоры без послабляющего эффекта. Это обстоятельство позволит применять препараты лактулозы в качестве патогенетического средства для коррекции кишечного дисбактериоза.
В 1960 году голландская компания Philips-Duphar B.V. (в дальнейшем - Duphar, а сегодня - Solvay) начала выпуск сиропа лактулозы под названием Дюфалак. С 1964 года Дюфалак стал широко применяться в Нидерландах, а с 1967 года до настоящего времени эффективно применяется врачами многих стран мира.
Препарат Дюфалак содержит 66,7 г/100 мл лактулозы и имеет широкие показания в т.ч. лечение запоров и печеночной энцефалопатии. Многолетний опыт применения Дюфалака позволяет определенно говорить о его эффективности и безопасности у пациентов всех возрастных групп, в т.ч. детей первого года с первых дней жизни, даже у недоношенных. Относительно редко встречающимся побочным эффектом может быть развитие метеоризма, проявления которого в большинстве случаев устраняются уменьшением дозы, а у части детей он самостоятельно проходит через несколько дней приема препарата по мере «адаптации» к нему кишечной микрофлоры. Противопоказаниями к применению лактулозы является галактоземия, кишечная непроходимость и индивидуальная непереносимость компонентов препарата.
Дюфалак может использоваться для коррекции дисбактериоза кишечника различного происхождения, включая нарушение состава микрофлоры, вызванные приемом антибиотиков.
В качестве средства для коррекции дисбактериоза кишечника лактулоза (Дюфалак) назначается в низких дозах от 3 до 10 мл. Кратность приема препарата - 1-2 раза в сутки. Максимальная доза может подбираться индивидуально. Предельной в этом случае считается максимальная доза препарата, не вызывающая учащение стула.
Рекомендуемые дозы лактулозы для коррекции дисбактериоза кишечника при ее концентрации в препарате 66,7 г/100 мл (Дюфалак) могут быть представлены следующим образом.





Возраст

Суточная доза

Схема дробного приема


До 1 года

1,5 – 3 мл

1,5 мл х 1-2 раза в день


1-3 года

3 мл

1,5 мл х 2 раза в день


4-7 лет

5 мл

2,5 мл х 2 раза в день


Старше 7 лет

10 мл

5 мл х 2 раза в день

Разжиженный стул, который нередко наблюдается при дисбактериозе кишечника, не является противопоказанием к назначению лактулозы, т.к. в указанных выше дозах она способствует его нормализации.
Индивидуальные дозы могут отличаться от представленных как в сторону понижения, так и в сторону их повышения.
Длительность курса терапии составляет 3-4 недели и более в зависимости от характера основного заболевания. В то же время, для успешной коррекции дисбактериоза кишечника необходимо выявление и устранение причины, которая привела к его развитию.

Литература

1. Modler H.W., McKellar R.C., Yaguchi M. Bifidobacteria and bifidogenic factors - review.//Can.Inst. Food.Sci.Technol.J.- 1990,-Vol.23,.- P.29-41.
2. Delzenn N.M., Roberfroid M.B. Physiologic effects of non-digestive oligosaccharides.// Lebensm. Wiss.Technol.- 1994.- Vol.27.- P.l-6.
3. Gyorgy P. A hitherto unrecognized biochemical difference between human milk and cow's milk.// Pediatrics.- 1953.- Vol.11.- P.98-107.
4. Topping D.I., Clifton P.M. Short-Chain Fatty Acids and Human Colonic Function: Roles of Resistant Starch and Nonstarch Polysaccharides.// Physiological Reviews.- 2001.-Vol. 81,-No. 3.- P.1031-1064.
5. Midtvedt AC, Midtvedt T. Production of short chain fatty acids by the intestinal microflora during the first 2 years of human life.// J Pediatr Gastroenterol Nutr- 1992.-Vol.l5.-N4.-P.395-403.
6. Parrett A M, Edwards С A.In vitro fermentation of carbohydrate by breast fed and formula fed infants.//Archives of Disease in Childhood.- 1997,- N76.- P.249-253.
7. Cherbut C, Ferrier L, RozO C, Anini Y, BlottiПre H., Lecannu G., Galmiche J,-P. Short-chain fatty acids modify colonic motility through nerves and polypeptide YY release in the rat.// Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol.- 1998.- Vol.275.- Issue 6.- P.G1415-G1422.
8. Fukumoto S., Tatewaki M, Yamada Т., Fujimiya M., Mantyh C, Voss M., Eubanks S., Harris M., Pappas T.N., Takahashi T. Short-chain fatty acids stimulate colonic transit via intraluminal 5-HT release in rats..//Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol.- 2003.-Vol.284.- Issue 5.- P.RI269-R1276.
9. Sandle G.I. Salt and water absorption in the human colon: a modern appraisal.//Gut.- 1998.-Vol.43.- P.294-299.
10. Rastall RA, Maitin V. Prebiotics and synbiotics: towards the next generation. Curr Opin Biotechnol. 2002 Oct;13(5):490-6. Vandenplas Y. Oligosaccharides in infant formula.//Br.J.Nutr.- 2002.- Vol.87.- Suppl 2.- P.S293-296.
11. Parente F, Cucino C, Anderloni A, Grandinetti G, Porro GB. Treatment of Helicobacter pylori infection using a novel antiadhesion compound (3'sialyllactose sodium salt). A double blind, placebo-controlled clinical study.// Helicobacter.- 2003.-Vol.8(4).-P.252-256.
12. Moore N, Moore N, Chao C, Yang LP, Storm H, Oliva-Hemker M, Saavedra JM. Effects of fructo-oligosaccharide-supplemented infant cereal: a double-blind, randomized trial.// Br.J.Nutr.- 2003.- Vol.90(3).- P.581-588.
13. Schmelzle H, Wirth S, Skopnik H, Radke M, Knol J, Bockler HM, Bronstrup A, Wells J, Fusch С Randomized double-blind study of the nutritional efficacy and bifidogenicity of a new infant formula containing partially hydrolyzed protein, a high beta-palmitic acid level, and nondigestible oligosaccharides.// J.Pediatr. Gastroenterol.Nutr.- 2003.- Vol.36(3).- P.343-351.
14. Moro G, Minoli I, Mosca M, Fanaro S, Jelinek J, Stahl B, Boehm G. Dosage-related bifidogenic effects of galacto - and fructooligosaccharides in formula-fed term infants.//J.Pediatr.Gastroenterol.Nutr.- 2002.- Vol.34(3).- P.291-295.
15. Boem G., Lidestri M., Casetta P., Jelinek J., Negretti F, Stahl В., Marini A. Supplementation of an oligosaccharide mixture to a bovine milk formula increases counts of faecal bifidobacteria inpreterm infants.//Arch.Dus.Child. 2002.- Vol.86.- N3.- P. 178-171.
16. Petuely F Bifidusflora bei Flaschenkindern durch bifidogene Substanzen
(Bifidusfactor).//Z. Kinderheilkd.- 1957.- Bd.79.- S.174-177.
17. Petuely F. Der Bifidusfactor.// Deutsche.Med.Wochenschr.- 1957.- Bd.82.- S.1957- 1960.
18. Petuely F. Uber den Bifidusfactor Lactulose. Bifidobacteria Microflora.//Deutsche.Med.Wochenschr.- 1986.- Bd.5.-S.3-11.
19. Грибакин С.Г.. Лактулоза в детском питании: пребиотик «со стажем.// Вопр. детской диетологии. - 2003.- т. 1.- N4.- С.46-52.
20. Zdunczyk Z, Juskiewicz J, Wroblewska M, Krol В. Physiological effects of lactulose and inulin in the caecum of rats.//Arch Anim Nutr.- 2004,- Vol.58 (1).- P.89-98.
21. Bouhnik Y, Attar A, Joly FA, Riottot M, Dyard F, Flourie B. Lactulose ingestion increases faecal bifidobacterial counts: a randomised double-blind study in healthy humans.//EurJ.Clin.Nutr.- 2004.- Vol.58(3).- P.462-466.
22. Tuohy K.M., Ziemer C.J., Klinder A., Knobel Y, Pool-Zober B.L., Gibson G.R. A human volunteer study to determine the prebiotic effects of lactulose powder on human colonic microbiota.// Microbial Ecology in Health and Disease,- 2002.- Vol.14.- P.165-173.
23. Bouhnik Y, Neut C, Raskine L, Michel C, Riottot M, Andrieux C, Guillemot F, Dyard F, Flourie B. Prospective, randomized, parallel-group trial to evaluate the effects of lactulose and polyethylene glycol-4000 on colonic flora in chronic idiopathic constipation.//Aliment.Pharmacol.Ther.- 2004.- Vol. 19(8).- P.889-899.
24. Terada A., Hara H., Kataoka M., Mitsuoka T. Effect of lactulose on the composition and metabolic activity of the human faecal microbiota.// Microb.Ecol.Health Dis.- 1992.-Vol.5.- P.43-50.
25. Ballongue J., Schuman C, Quignon P. Effect of lactulose and lactitol on colonic microbiota and enzymatic activity.// Scand.J.Gastroenterol.- 1997.- Vol.32.- P.41-44.
26. Mangin I et al.: Molecular Analysis of Intestinal Microbiota Composition to Evaluate the Effect of PEG and Lactulose Laxatives in Humans.// Microbial Ecology in Health and Disease.- 2002.- Vol.l4(l).- P.54-62.
27. Ballongue J., Schumann C, Quignon P: Effects of Lactulose and Lactitol on Colonic Microflora and Enzymatic Activity.// Scand.J.Gastroenterol.- 1997.- Vol.32.- Suppl 222.-P.41-44.
28. Gleason W, Figueroa-Colon R., Robinson L.H. et al. A double-blind, parallel-group, placebo-controlled study of lactulose in the treatment of encopresis in children with chronic constipation.// Gastroenterol.- 1995.- Vol.108 (suppl. 4).- P.A606.
29. Бельмер С. В. Лечение запоров у детей первых лет жизни препаратами лактулозы.// Детский доктор. - 2001.- N1.- С.46-48.
30. Hammer H.F., Santa Ana C.A., Schiller L.R. Studies of osmotic diarrhea induced in normal subjects by ingestion of polyethylene glycol and lactulose.// J.Clin. Invest.- 1989.-Vol.84.-P. 1056-1062.
31. Saunders D.R., Wiggins H.S. Conservation of mannitol, lactulose, and raffinose by the human colon.// Am.J.Physiol- 1981.- Vol.241.- P.G397-G402.
32. Clausen M.R., Mortensen P.B. Lactulose, disacharides and colonic flora. Clinical consequences.// Drugs.- 1997.- Vol.53.- N6.- P.930-942
33. Zidi SH, Linderborg K, Vakevainen S, Salaspuro M, Jokelainen K. Lactulose reduces intracolonic acetaldehyde concentration and ethanol elimination rate in rats..//Alcohol.Clin.Exp.Res.- 2003.- Vol.27(9).- P.1459-1462.
34. Ballongue J., Schumann C, Quignon P. Effects of lactulose and lactitol on colonic microbiota and enzymatic activity.// Scand.J.Gastroenterol.- 1997.- Vol.32.- Suppl.22.- P.41-44.
35. De Preter V, Raemen H., Vanhoutte Т., Huys G., Swings J., Rutgeerts P., Verbeke К Lactulose administration in healthy volunteers is associated with a reduced beta-glucuronidase activity and an increase in fecal bifidobacteria.// Gut.- 2005.- Vol.54 (Suppl VII).- A17
36. Rolfe RD. Interactions among microorganisms of the indigenous intestinal flora and their influence on the host.// Rev Infect Dis.- 1984.- Vol.6.- Suppl 1.- S73-79.
37. Duffy L.C., Zielezny M.A., Riepenhoff-Tarty M. et al. Effectiveness of Bifidobacterium bifidum in experimentally induced MRV infection: dietary implications in formulas for newborn.// Endocr. Regulations.- 1993.- Vol.27.- P.223-229.