Гастропортал
Гастроэнтерологический портал России
Специалистам Гастроэнтерологический портал России Пациентам
    e-mail: rpatron@mail.ru
Разделы сайта
Научные учреждения, школы
Центральный НИИ гастроэнтерологии, г.Москва
Академическая школа-семинар им. А. М. Уголева "Современные проблемы физиологии и патологии пищеварения", г.Москва
Московский НИИ эпидемиологии и микробиологии им. Г.Н. Габричевского МЗ и СР РФ, г.Москва
Комитет медицинских иммунобиологических препаратов МЗ и СР РФ, г.Москва
НИИ эпидемиологии и микробиологии имени Н.Ф. Гамалеи, г.Москва
Институт фитотерапии, г.Москва
Проблемная научно-исследовательская лаборатория СГМА "Ультразвуковые исследования и малоинвазивные технологии", г.Смоленск
Детская гастроэнтерология
Кафедра детских болезней N2 c курсом гастроэнтерологии и диетологии ФУВ РГМУ
Гастроэнтерология Санкт-Петербурга и Северо-Запада России
Министерство
здравоохранения и социального развития
Методические рекомендации и пособия для врачей
Классификатор болезней
Фитотерапия в гастроэнтерологии
Энциклопедия лекарственных трав
Лекарственные средства в гастроэнтерологии
Фармакологический справочник
Инструментальные диагностика и лечение
Диагностика гастроэнтерологических заболеваний. Фотогалерея
Справочник гастроэнтеролога
Форум
Статьи для специалистов
Science articles of world periodical [eng]
Сотрудничество с гастропорталом
Стимбифид на гастропортале

Стимбифид плюс - официальный сайт

Вирусные гепатиты сочетанной этиологии

Главная »» Научные учреждения, школы »»  Академическая школа-семинар им. А. М. Уголева "Современные проблемы физиологии и патологии пищеварения" »» Научные публикации

версия для печати версия для печати

В.П. Чуланов, О.Ю. Шипулина, Г.А. Шипулин, Е.В. Волчкова, С.Г. Пак

В настоящее время известно как минимум 5 вирусов, причинная роль которых в развитии гепатита считается достоверно установленной. Это вирусы гепатита А, В, С, D или Дельта и Е. Далее в алфавитном порядке должен был следовать вирус гепатита F, отдельные сообщения о котором появились в начале девяностых годов.

Однако эти сообщения не подтвердились, а претендентом на роль нового вируса гепатита, оказался штамм вируса гепатита В (HBV) с делецией в области X-гена. Инфекция, вызванная этим мутантным штаммом, протекала при отсутствии серологических маркеров HBV, а наличие вируса в гепатоцитах было доказано молекулярно-биологическими и иммуногистохимическими методами.

Сравнительно недавно открытые вирус гепатита G (HGV), по-другому называемый вирус GB типа С, и вирус ТТ (TTV), которые первоначально связывали с развитием патологии печени, до сих пор не заняли уверенного положения в линейке вирусов гепатита. Их способность специфически поражать гепатоциты подвергается сомнению, так как в литературе описаны только отдельные случаи вызванного ими гепатита, в то время как частота бессимптомного носительства этих вирусов в популяции очень высока.

Вирусы гепатита условно подразделяют на 2 основные группы, в соответствии с преимущественным механизмом передачи: вирусы гепатита с фекально-оральным механизмом передачи, к которым относят вирус гепатита А (HAV) и вирус гепатита Е (HEV) и вирусы гепатита с парентеральным механизмом передачи, к которым относят HBV, вирус гепатита С (HCV), вирус гепатита D (HDV), а также HGV и TTV. Условность такого деления объясняется тем, то в ряде случаев вирусы гепатита могут передаваться посредством несвойственного им механизма. Например, неоднократно описаны случаи парентеральной передачи HAV и HEV; в тоже время для TTV, кроме парентерального, обсуждается возможность и других механизмов передачи. В таблице 1 приведены наиболее частые пути заражения вирусными гепатитами (ВГ).

Наличие идентичных путей передачи предполагает возможность инфицирования несколькими вирусами гепатита одновременно, что и определяет существование вирусных поражений печени сочетанной этиологии.

Таблица 1. Основные пути передачи вирусов гепатита 


Пути передачи вируса

HAV

HBV

HCV

HDV

HEV

HGV

TTV

Вода, пища

O

 

 

 

O

 

Ñ

Внутрисемейное заражение

O

ÿV

Ñ

ÿV

O

Ñ

Ñ

Переливание крови

Ñ

ÿV

ÿV

Ñ

Ñ

O

O

Внутривенное введение наркотиков

ÿV

O

O

O

Ñ

O

O

Гемодиализ

Ñ

O

O

O

ÿV

O

O

Половой контакт

ÿV

O

Ñ

ÿ

Ñ

Ñ

Ñ

Татуировка

 

O

O

Ñ

 

 

O

От матери ребенку

 

O

ÿV

Ñ

O

Ñ

Ñ

O - часто; V - иногда; Ñ - возможно

Частота вирусных гепатитов сочетанной этиологии

По результатам проведенного нами исследования среди пациентов, поступавших в инфекционный стационар с диагнозом «острый вирусный гепатит» у 45% выявлялись серологические маркеры двух и более вирусов гепатита одновременно (Рис. 1А).

При этом среди лиц, не употреблявших наркотики доля вирусных гепатитов сочетанной этиологии составляла около 15%, тогда как среди тех, кто указывал на употребление наркотиков эта цифра достигала 65%. При детальном анализе структуры вирусных гепатитов сочетанной этиологии было выявлено преобладание трех основных форм: вирусный гепатит А+С (33,7%), вирусный гепатит В+С (31,6%) и вирусный гепатит В+С+D (22,5%) (Рис. 1Б). Другие сочетания встречались гораздо реже и были представлены единичными случаями: А+В+С (5,1%), А+В+С+D (4,1%), А+В (2%), А+В+D (1%). Таким образом, в подавляющем большинстве случаев гепатита смешанной этиологии при острой инфекции выявлялись маркеры HCV (anti-HCV IgG) в сочетании с маркерами острого гепатита A (anti-HAV IgM), B (HBsAg, anti-HBc IgM) и В с Дельта-агентом (anti-HDV IgM). Крайне редко встречались случаи сочетания маркеров вируса гепатита А с вирусами гепатитов В и D.

Закономерным фактом является то, что 87% всех случаев гепатита сочетанной этиологии приходилось на долю лиц, употребляющих наркотики и при этом выявлялись все возможные сочетания маркеров вирусов гепатита А, В, С и D. Следует отметить, что значительную часть составлял гепатит А+С, что свидетельствует о вероятной возможности парентеральной передачи вируса гепатита А. Среди лиц, не употреблявших наркотики структура смешанной инфекции была значительно менее сложной и почти 70% составлял вирусный гепатита В+С.

Коинфекция вирусом гепатита G в нашем исследовании наблюдалась более чем в 40% случаев, при этом среди лиц, употреблявших наркотики РНК HGV выявлялась достоверно чаще (52% в сравнении с 28%; p=0,005).

По данным литературы, частота вирусных гепатитов сочетанной этиологии среди лиц, употребляющих наркотики, составляет 70-80%. Частота выявления маркеров нескольких вирусов при хронических гепатитах составляет от 10 до 39%. При этом речь, как правило, идет о сочетанном инфицировании вирусами гепатита В и С, поскольку именно при этих двух этиологических формах наблюдается наибольшая частота хронизации инфекции.

Интерпретация результатов иммуноферментного анализа при гепатитах сочетанной этиологии вызывает определенные сложности, поскольку до сих пор не найдено серологических маркеров HCV, однозначно свидетельствующих об острой инфекции. По данным литературы, антитела класса IgM, которые принято считать маркером острой инфекции, выявляются у 80% больных хроническим гепатитом С, в то время как при остром гепатите обнаруживаются только у половины больных. Достоверно поставить диагноз острого гепатита С позволяет точное указание на момент инфицирования в анамнезе или возрастание титра антител класса IgG в динамике заболевания.

Рис. 1.
А – Структура этиологического диагноза по данным иммуноферментного анализа;
Б – Вирусные гепатиты сочетанной этиологии.


Репликация вирусов гепатита при сочетанных формах инфекции

Обнаружение серологических маркеров вирусных гепатитов, выявляемых методом ИФА, позволяет установить наличие текущей или перенесенной инфекции и, в большинстве случаев, не отражает активность вирусной репликации. Маркером вирусной репликации является геномная РНК или ДНК возбудителя. В нашем исследовании при ВГ А+С в 81,8% случаев выявлялась только РНК HAV, в 6% случаев – РНК HCV. Гепатит сочетанной этиологии, когда выявлялись РНК HCV и HAV одновременно, был обнаружен в 12% случаев.

При ВГ В+С, диагностированном по результатам ИФА, наблюдалась та же тенденция, что и при ВГ А+С: в 54,8% случаев выявлялась только ДНК вируса гепатита В при отсутствии РНК HCV. Гепатит сочетанной этиологии В+С, когда обнаруживались одновременно ДНК HBV и РНК HCV, выявлялся только в 6,4% случаев. Важной особенностью данной группы гепатитов сочетанной этиологии является очень высокий процент коинфекции вирусом гепатита D. Так, среди пациентов, у которых одновременно выявлялись маркеры гепатитов В и С (HBsAg и anti-HCV), более половины (51,6%) были инфицированы вирусом гепатита D.

Относительный риск Дельта-инфекции для данной группы пациентов составлял 9,1 (95% доверительный интервал 4,4-19,0; р<0,001, критерий Фишера). При этом доля Дельта-инфекции, выявленной в ранней серонегативной фазе, составляла 37,5%.

Из 22 случаев ВГ В+D+С, в 17 (77,3%) в плазме крови методом ПЦР выявлялись РНК вируса гепатита D и ДНК вируса гепатита В. Гепатит сочетанной этиологии, когда обнаруживались РНК HDV и HCV одновременно, был выявлен только у 2 больных (9,1%). Таким образом, и в этом случае наблюдалась уже описанная нами тенденция: у большинства пациентов с острым гепатитом сочетанной этиологии HCV был неактивен.

Однако это не означает, что реактивация HCV не наступит в дальнейшем. Мы проследили 3 случая гепатита В+D+С на протяжении от полутора до двух лет после выписки из стационара. При контрольном обследовании через полтора года все трое были практически здоровы, жалоб не предъявляли, биохимические показатели были в пределах нормы. У одного из них в плазме крови была обнаружена РНК HCV, при этом других маркеров вирусной репликации не выявлялось. Также мы проследили три случая ВГ В+С. У двоих из них через полтора года при контрольном обследовании в плазме крови была обнаружена РНК HCV, при этом выявлялись маркеры перенесенного гепатита В и отсутствовала ДНК HBV. У одного из них был умеренно выраженный синдром цитолиза. У третьего пациента маркеров вирусной репликации не обнаруживалось.

РНК вируса гепатита G в нашем исследовании выявлялась одинаково часто при различных этиологических формах острых вирусных гепатитов вне зависимости от репликативной активности других вирусов (Рис. 2). В исследовании Kao et al. (1998) также отмечается, что HGV-инфекция не оказывала значительного ингибирующего влияния на репликация вирусов гепатита В и С.
По данным литературы, острая HBV-инфекция у больных хроническим гепатитом В приводит к выраженному подавлению репликации HCV, что выражается в отсутствии РНК HCV в плазме крови в течении острой фазы заболевания. При этом концентрация ДНК HBV убывает до неопределяемого уровня в течение нескольких недель, а репликация HCV возобновляется только у половины пациентов.
При хроническом гепатите сочетанной этиологии В+С было отмечено взаимное ингибирование репликации обоих вирусов (Таб. 2). Количественное исследование ДНК HBV и РНК HCV показало, что их концентрация при сочетанной инфекции значительно ниже, чем при соответствующей моноинфекции. Отмечалось, что HCV оказывает более выраженное ингибирующее влияние на репликацию HBV. В экспериментальных исследованиях было выявлено, что HCV подавляет экспрессию антигенов HBV, а core-белок HCV ингибирует транскрипцию РНК вируса гепатита В. При одновременном инфицировании вирусами гепатита В и С развивается острая сочетанная инфекция, при которой была выявлена последовательная репликация сначала HBV, затем HCV c развитием хронического гепатита С.

При сочетанной инфекции вирусами гепатита В, С и D наблюдается выраженное доминирование репликации HDV. Дельта-инфекция оказывает ингибирующее влияние как на HBV, так и на HCV. При этом подавление репликации HCV более выражено.

Эти данные свидетельствуют о необходимости длительного динамического наблюдения за пациентами с маркерами нескольких вирусов гепатита, так как после элиминации одного из вирусов в ряде случаев может происходить активация другого вируса, что требует изменения тактики лечения.

Проблемы диагностики
Основным диагностическим маркером вирусного гепатита В является HBsAg. Однако, в ряде исследований было обнаружено, что ДНК HBV может выявляться у больных хроническими гепатитами при отсутствии HBsAg. О значительной частоте (от 5,5% до 87%) такой скрытой HBV-инфекции сообщается у больных хроническим гепатитом С.Это может быть результатом подавления экспрессии антигенов вируса гепатита В у пациентов с HCV-инфекцией.

При скрытой HBV-инфекции в качестве единственного маркера вируса часто обнаруживаются антитела к core-антигену HBV (anti-HBc) (от 20 до 50%), что свидетельствует целесообразности использования этого маркера для верификациии этиологического диагноза при хронической HCV-инфекции. Jilg et al. (1995) выявили высокую корреляцию между обнаружением anti-HBc в качестве единственного маркера HBV и обнаружением anti-HCV, что позволило им сделать предположение о способности HCV индуцировать развитие такого нетипичного гуморального иммунного ответа при сопутствующей HBV-инфекции. При HBV-моноинфекции подобный спектр антител выявляется менее чем в 1% случав.

Вирус гепатита В может, в свою очередь, оказывать ингибирующее влияние на развитие гуморального иммунного ответа к HCV при сочетанной инфекции. Так, только у половины больных хроническим гепатитом В с активной репликацией HBV при развитии острого гепатита С были обнаружены anti-HCV через 6 месяцев после начала заболевания. Низкие значения оптической плотности были зафиксированы при исследовании на anti-HCV в группе больных хроническим гепатитом В, у которых выявлялся HBeAg. Кроме того, при сопутствующей HBV-инфекции наблюдали редуцированный гуморальный иммунный ответ к ограниченному числу антигенов HCV.

Отдельного внимания заслуживает вопрос диагностики Дельта-коинфекция. В нашем исследовании мы обнаружили 39,5% случаев Дельта-коинфекции, когда серологические маркеры HDV были отрицательны, при этом в плазме крови обнаруживалась вирусная РНК. Почти 65% из них были первично диагностированы как вирусный гепатит сочетанной этиологии В+С. По результатам ИФА у них выявлялись маркеры HBV (HBsAg, anti-HBc IgM) и anti-HCV. Важно отметить, что группа больных с серологическими маркерами гепатита В и С по клинико-лабораторным показателям была однородна, вне зависимости от того, выявлялась РНК HDV или нет.

Клинические особенности сочетанных форм инфекции
В нашем исследовании клиническое течение заболевания и лабораторные показатели поражения печени при остром вирусном гепатите А и В не отличались в зависимости от наличия или отсутствия у пациента антител к вирусу гепатита С. Однако, в литературе имеются сообщения о развитии фульминантных форм острого вирусного гепатит А и В у больных хроническим гепатитом С. Поэтому таким пациентам может быть рекомендована вакцинация против соответствующих инфекций, учитывая риск развития тяжелых поражений печени. Суперинфекция вирусом гепатита С у больных хроническим гепатитом В также может индуцировать развитие фульминатного гепатита.

Данные о клинических исходах при сочетанных формах вирусных гепатитов достаточно противоречивы. В трех исследованиях было обнаружено, что при вирусном гепатите сочетанной этиологии В+С возрастает частота развития хронических форм инфекции и цирроза (таб. 2). При острой сочетанной инфекции HBV и HCV гистологическая активность гепатита может быть меньше, однако это не влияет на частоту хронизации вирусного гепатита С. В исследовании Serfaty et al. (1997) было показано, что при хроническом гепатите С коинфекция вирусом гепатита В является фактором риска развития цирроза только у пациентов, злоупотребляющих алкоголем. С другой стороны, при гепатите смешанной этиологии В+С наблюдается повышенный риск развития гепатоцеллюлярной карциномы.

В подавляющем большинстве исследований не было выявлено каких-либо клинических особенностей течения вирусных гепатитов при коинфекции вирусом гепатита G. Однако нами было обнаружено более «мягкое» течение острого вирусного гепатита А у пациентов с HGV-коинфекцией. В частности, у них наблюдался менее выраженный синдром цитолиза (рис. 3). Подобный феномен благоприятного влияния HGV описывают у пациентов с ВИЧ-инфекцией, у которых коинфекция вирусом гепатита G способствовала замедлению развития СПИД. Механизмы такого влияния HGV требуют дальнейшего изучения.

Механизмы интерференции вирусов
Механизмы взаимного подавления репликации вирусов при сочетанных формах вирусных гепатитов остаются по большей части неизученными. Tsiquaye K.N. et al. впервые в 1983 году выдвинули гипотезу о том, что острый процесс, вызванный одним из вирусов гепатита приводит к образованию медиаторов, которые, в свою очередь, оказывают подавляющее влияние на репликацию персистирующего вируса.

Эта гипотеза была подтверждена в нескольких более поздних исследованиях. Так, было показано, что при острой HBV-инфекции у больных хроническим гепатитом С происходит возрастание уровня гамма-интерферона в сыворотке крови, что сопровождается подавлением репликации HCV. Авторы предположили, что повышенная продукция гамма-интерферона может не только ингибировать экспрессию генов HCV, но также может стимулировать существующие HCV-специфические защитные механизмы посредством активирования гуморального и клеточного иммунного ответа. Однако, в исследовании Gruener et al. (2002) не было обнаружено отличий в уровне HCV-специфического иммунного ответа между хроническим гепатитом С и острой HBV-суперинфекцией, что свидетельствует в пользу неспецифического механизма элиминации HCV.

Было замечено, что генотип 1 вируса гепатита С в большей степени подавляет репликацию вируса гепатита В, чем генотип 2. При анализе аминокислотной последовательности core-белка HCV генотипа 1 был обнаружен участок из 8 аминокислот, имеющий высокую гомологию с Arg-богатым сегментом core-белка HBV, выполняющим функцию связывания и упаковки геномной РНК. Конкурентрое связывание core-белка с геномной РНК HBV может нарушать процесс ее включения в вирусную частицу и, тем самым, подавлять дальнейшее размножение вируса. Такой гомологичный участок не был обнаружен у core-белке генотипа 2 HCV, что объясняет его незначительную ингибирующую активность (рис. 4).

В эксперименте было показано, что полноразмерный core-белок HCV более чем в 10 раз подавляет активность гена-усилителя 1 HBV, который является транскрипционным элементом, определяющим уровень вирусной репликации. Core-белок, кодируемый HCV генотипа 1b оказывал в 2 раза более выраженное ингибирующее влияние, чем HCV генотипов 1a и 3a.

Кроме таких специфичных механизмов ингибирования, для вируса гепатита В были также описаны механизмы неспецифического ингибирования его репликации под действием индуцированных цитокинов. Так, у больного хроническим гепатитом В при развитии острой HAV-инфекции наблюдался резкий всплеск концетрации гамма-интерферона в сыворотке крови непосредственно перед подъемом активности трансаминаз, после чего последовало снижение уровня ДНК HBV до неопределяемого уровня. При этом HBV-специфический Т-клеточный иммунный ответ оставался без изменений.

Заключение
Гепатиты сочетанной этиологии занимают значительную долю в структуре вирусных поражений печени. Наиболее часто встречается сочетання инфекция вирусами гепатита В и С, а среди лиц, употребляющих наркотики, большое значение имеет Дельта-конифекция. Вирус гепатита А в группах риска может передаватсья парентерально, вызываю острую суперинфекцию у больных хроническим гепатитом С. Развитие острого гепатита А и В при хронической HCV-инфекции в ряде случаев приводит к фульминантному течениею заболевания.

При сочетанной инфекции как правило имеется доминирующий этиологический агент, активная репликацию которого можно обнаружить по наличию вирусной РНК или ДНК в плазме крови. Дельта-инфкция всегда является доминирующей. Этиологическая диагностика гепатитов сочетанной этиологии является сложной проблемой и требует обязательного использования молекулярно-биологических методов, таких как полимеразная цепная реакция, так как спектр серологических маркеров вирусов может быть нетипичным.

В ряде случаев никаких серологических маркеров сопутствующей инфекции не обнаруживается, что является следствием взаимного подавления экспрессии вирусных генов. Механизмы интерференции вирусов гепатита при сочетанной инфекции малоизученны и могут включать как неспецифическое подавление репликации под действием индуцированных цитокинов, так и специфическое ингибирование транскрипции и упаковки вирусного генома белками конкурирующего вируса.

наверх
Поиск
Наша рассылка на Subscribe.ru
  Гастроэнтерологический
портал России

Анонсы
Инновационный сборник научных статей "Кишечная микрофлора: взгляд изнутри", выпуск №1, 2012г. раскрывает тайну функционирования микробно-тканевого комплекса - микробиоценоза кишечника.

Ведущими учеными-гастроэнтерологами Учебно-научного Медицинского Центра Управления делами Президента РФ рекомендован Стимбифид с целью стимуляции роста облигатной флоры (в частности Бифидобактерий) у практически здоровых лиц, а также для профилактики и восстановления нарушений микробиоценоза, связанного с проведением антибактериальной терапии

Ученые установили, что новейшая Российская разработка на основе фруктоолигосахаридов – Стимбифид увеличивает содержание полезных бифидобактерий в кишечнике до 10 миллиардов (!) в 1г, что превышает аналогичные показатели при использовании традиционного бифидумбактерина в 10 раз!

Стимбифид
При копировании материалов с сайта гиперссылка обязательна:
Источник: www.gastroportal.ru